Skip to content

Green color

Narrow screen resolution  Wide screen resolution  Increase font size  Decrease font size  Default font size  Skip to content Default color Pink color Green color Green color
Αρχική σελίδα arrow Παθολογία arrow Ανασκοπήσεις arrow Φαρμακοκινητική και Φαρμακοδυναμική: Αρχές και εφαρμογή στα Αντιβιοτικά.
Φαρμακοκινητική και Φαρμακοδυναμική: Αρχές και εφαρμογή στα Αντιβιοτικά. Εκτύπωση E-mail
Γράφει ο/η Κένταρχος Ναπολέων   
22.04.08
Αν και οι αρχές φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής είναι καλά γνωστές για πολλά φάρμακα,  η ιδιαιτερότητα των αντιβιοτικών να δρουν επί των μικροοργανισμών και όχι σε κάποιο σύστημα του οργανισμού με άμεση απάντηση καθιστούν τη μελέτη τους το λιγότερο ιδιαίτερη. Η προσέγγιση που μετρά τη συγκέντρωση των αντιβιοτικών στη συστηματική κυκλοφορία έχει δώσει αρκετές αρχές για τον ιδανικό τρόπο χορήγησης τους. Οι β-λακτάμες έχουν χρονοεξαρτώμενη δράση και μέγιστη όταν ξεπερνούν την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση, οι αμινογλυκοσίδες εξαρτώνται από τη μέγιστη συγκέντρωση που φτάνουν, ενώ για τις φθοριοκινολόνες και τις μακρολίδες που έχουν ενδοκυττάρια δράση τα δεδομένα είναι λιγότερο σαφή. Ειδικά οι μακρολίδες συνιστούν παράδοξο,  αν λάβουμε υπόψη  την φαρμακοκινητική τους μελέτη στη συστηματική κυκλοφορία, για αυτό και η μελέτη μέσω της μικροδιάλυσης ελπίζεται να δώσει σαφέστερες απαντήσεις.

Φαρμακοκινητική - Φαρμακοδυναμική

Η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική είναι δύο έννοιες άρρηκτα δεμένες στην ουσία της δράσης των φαρμάκων, ωστόσο τις ξεχωρίζουμε για την  καλύτερη κατανόηση της δράσης των.
Η φαρμακοδυναμική αναφέρεται στον τρόπο δράσης ενός φαρμάκου στον οργανισμό, στην περίπτωση των αντιβιοτικών που η δράση τους είναι επί των μικροοργανισμών (παθογόνων και μη) η έννοια αυτή έρχεται σε δεύτερη μοίρα, αν και όπως δίνοντας έναν β-αναστολέα προκαλούμε μείωση της καρδιακής συχνότητας, έτσι και η χορήγηση ενός αντιβιοτικού μπορεί να ρίξει τον πυρετό ενός ασθενούς.
Η συμπληρωματική έννοια της φαρμακοδυναμικής είναι η φαρμακοκινητική, η οποία μπορεί να οριστεί με δύο τρόπους.
Ο πρώτος χρησιμοποιείται από μαθηματικούς αναλυτές οι οποίοι την ορίζουν ως τον τρόπο ανάλυσης της καμπύλης συγκέντρωση-χρόνου του φαρμάκου στο αίμα με μαθηματικές εξισώσεις. Ο δεύτερος είναι κλινικός και ορίζει την φαρμακοκινητική ως τη μελέτη της συμπεριφοράς του φαρμάκου στον οργανισμό που καθορίζεται από την απορρόφηση, την κατανομή και την αποβολή-μεταβολισμό του1. Με απλά λόγια μπορούμε να πούμε πως η φαρμακοκινητική είναι ο τρόπος με τον οποίο ο οργανισμός διαχειρίζεται ένα χορηγούμενο σε αυτόν φάρμακο.


Εικόνα 1:

Η χορήγηση ενός αντιβιοτικού με ορισμένο σχήμα οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης του στα διάφορα διαμερίσματα του οργανισμού ? φαρμακοκινητικό κομμάτι, με αποτέλεσμα την αντιμικροβιακή και άλλες δράσεις του, που συνιστούν το φαρμακοδυναμικό κομμάτι της δράσης του.



Η καμπύλη, όπως της εικόνας 2, που αντιστοιχεί σε ένα αντιβιοτικό το οποίο χορηγείται είτε ενδομυϊκά - είτε από του στόματος, προκύπτει μετρώντας τη συγκέντρωση του φαρμάκου σε δείγματα του πλάσματος σε ποικίλους χρόνους μετά τη χορήγηση του φαρμάκου. Η συγκέντρωση που υπολογίζεται από κάθε δείγμα αντιστοιχίζεται στη χρονική στιγμή που λήφθηκε το δείγμα, σε ένα καρτεσιανό σύστημα συντεταγμένων. Καθώς το φάρμακο περνάει προς τη συστηματική κυκλοφορία, φτάνει μια μέγιστη συγκέντρωση, με την απορρόφηση να είναι συνήθως ταχύτερη της αποβολής αυτού. Καθώς κατανέμεται σε όλα τα διαμερίσματα του οργανισμού, έχει ήδη αρχίσει η διαδικασία απομάκρυνσης του, μέσω είτε έκκρισης, είτε βιομετατροπής, είτε συνδυασμού αυτών.2



Εικόνα 2:

Η καμπύλη συγκέντρωσης -  χρόνου για ένα αντιβιοτικό σε ενδομυϊκή ή από του στόματος χορήγηση. Φαίνονται η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και η περιοχή υπό την καμπύλη (AUC).


Τα πλεονεκτήματα αυτής της προσέγγισης συνίστανται:2
1.    Είναι δυνατόν να προβλεφθεί η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα, τους ιστούς και τα ούρα με οποιοδήποτε δοσολογικό σχήμα
2.    Είναι δυνατόν να υπολογιστεί η ιδανική δόση για κάθε ασθενή (εξατομίκευση)
3.    Είναι δυνατόν να εκτιμηθεί η πιθανή άθροιση του φαρμάκου και/ή των μεταβολιτών του.
4.    Είναι δυνατό να συσχετισθεί η συγκέντρωση του φαρμάκου με τη φαρμακευτική ή τοξική του δράση
5.    Είναι δυνατόν να εκτιμηθεί η βιοδιαθεσιμότητα με τις διάφορες οδούς χορήγησης
6.    Είναι δυνατόν να περιγραφούν αλλαγές που συμβαίνουν όταν συνυπάρχουν παθολογικές καταστάσεις ή μεταβολές της φυσιολογίας
7.    Είναι δυνατόν να ερμηνευθούν οι αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων.

Απορρόφηση των αντιβιοτικών

    Η απορρόφηση ορίζεται ως η μεταφορά του αντιβιοτικού από τη θέση χορήγησής του στην κυκλοφορία του αίματος.
    Επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες ανάλογα και με τη θέση χορήγησης και έτσι στην περίπτωση ενός φαρμάκου  που χορηγείται από το στόμα το pH του γαστρεντερικού σωλήνα, η έκτασή της επιφάνειας απορρόφησης, ο χρόνος επαφής με την επιφάνεια απορρόφησης, το θετικό ή αρνητικό φορτίο του μορίου του φαρμάκου μπορούν να επηρεάσουν την απορρόφηση.3
    Το μέγεθος που εκφράζει και ποσοτικοποιεί την απορρόφηση είναι η βιοδιαθεσιμότητα4 (F), πρακτικά είναι το κλάσμα του χορηγούμενου φαρμάκου που φτάνει στη συστηματική κυκλοφορία:

F = AUCpo / AUCiv

AUCpo: η περιοχή κάτω από την καμπύλη στο διάγραμμα συγκέντρωσης πλάσματος - χρόνου που προκύπτει από την από του στόματος χορήγηση
AUCiv: αντίστοιχα για την ενδοφλέβια χορήγηση

Κατανομή

    Είναι η διαδικασία με την οποία το αντιβιοτικό εγκαταλείπει αντιστρεπτά την κυκλοφορία του αίματος και εισέρχεται στο διάμεσο χώρο ή/και στα κύτταρα των ιστών3 και προσδιορίζεται από τον φαινομενικό όγκο κατανομής (Vd). Η κατανομή του φαρμάκου από το αίμα στους ιστούς εξαρτάται από τον όγκο, την επιφάνεια και την αγγειοβρίθεια του οργάνου.5

Η κύρια φαρμακοκινητική παράμετρος για τον όγκο κατανομής είναι ο φαινομενικός όγκος κατανομής (Vd). Ορίζεται ως ο όγκος που φαίνεται να καταλαμβάνει το φάρμακο, αν θεωρήσουμε πως όλος ο όγκος του σώματος λαμβάνεται ως ομογενές μέσον στο οποίο το φάρμακο διαλύεται ομογενώς, έχοντας τη συγκέντρωση του πλάσματος . Έτσι:

                Vd = m / Cs
Vd: ο όγκος κατανομής
m: η ποσότητα του φαρμάκου
Cs: η συγκέντρωσή του στο πλάσμα

Πρωτεϊνική δέσμευση

Η δέσμευση των διαφόρων αντιβιοτικών στην αλβουμίνη του πλάσματος ποικίλει σε ποσοστό, συχνά μάλιστα άλλες πρωτεΐνες συμμετέχουν, όπως οι λιποπρωτεΐνες για τις τετρακυκλίνες. Το φαινόμενο αυτό είναι μια αντιστρεπτή, μη ειδική διαδικασία η οποία εξαρτάται από:6

1.    Τον αριθμό των θέσεων δέσμευσης της πρωτεΐνης
2.    Τη συγκέντρωση της πρωτεΐνης στο πλάσμα
3.    Τη σταθερά συγγένειας που καθορίζει την ισχύ της σύνδεσης

Επομένως δύο φάρμακα μπορεί να έχουν τον ίδιο βαθμό σύνδεσης είτε λόγω υψηλής συγγένειας και μικρού αριθμού θέσεων σύνδεσης, είτε λόγω πολλών θέσεων σύνδεσης αλλά μικρού βαθμού συγγένειας.

Η υψηλή πρωτεϊνική σύνδεση «κρατάει» το αντιβιοτικό στο αγγειακό διαμέρισμα, αυξάνοντας τη διαθεσιμότητά του για κατανομή στους ιστούς, αυξάνοντας το χρόνο για επίτευξη ισορροπίας με τον εξωκυττάριο χώρο, μειώνοντας το μεταβολισμό και απέκκριση και εντείνοντας την αντιμικροβιακή τους δράση στο αγγειακό διαμέρισμα. Μάλιστα όσα έχουν υψηλό βαθμό σύνδεσης και μεγάλο χρόνο ημιζωής, όπως η κεφτριαξόνη, εμφανίζουν μακρά διαθεσιμότητα για τους ιστούς και τα υγρά του σώματος, οπότε και είναι αναγκαία η λιγότερο συχνή χορήγησή τους.

Ενδεικτικά αναφέρουμε πως οι περισσότερες β-λακτάμες δεσμεύονται σε χαμηλό βαθμό στις πρωτεΐνες του πλάσματος  (10-30%) με εξαιρέσεις τις κεφτριαξόνη και φλουκλοξακιλλίνη (80%). Οι αμινογλυκοσίδες σε λιγότερο από 10%, ενώ οι σιπροφλοξασίνη, βανκομυκίνη, τετρακυκλίνη και χλωραμφενικόλη μεταξύ 40-60%.6
    
Απέκκριση - Μεταβολισμός

Τα περισσότερα φάρμακα απομακρύνονται με βιομετατροπή ή/και απέκκριση στα ούρα και τη χολή. Η φαρμακοκινητική παράμετρος που εκτιμάει αυτές τις δύο εντελώς συναφείς για το ρυθμό μείωσης της συγκέντρωσης διαδικασίες είναι η κάθαρση.3
Η κάθαρση εκφράζει τον όγκο των υγρών του σώματος από τα οποία απομακρύνεται το φάρμακο κάθε στιγμή, μετριέται σε L/h ή mL/min και είναι συνήθως σταθερή.4 Μπορεί εύκολα να υπολογιστεί με μαθηματικές μεθόδους από την καμπύλη της συγκέντρωσης του αντιβιοτικού στο πλάσμα σε σχέση με το χρόνο.2

Φαρμακοκινητική και αντιβιοτικά

Σε κάθε λοίμωξη που απαιτείται αντιβιοτική θεραπεία τρεις κύριοι παράγοντες7 πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για να υπολογιστεί η ιδανική θεραπευτική δόση:

1.    Η φύση του λοιμογόνου παράγοντα:  σε αυτό περιλαμβάνεται η ευαισθησία/αντοχή του στα αντιβιοτικά, η ταχύτητα ανάπτυξής του και η συμπεριφορά του στο τοπικό μικροπεριβάλλον που βρίσκεται.

2.    Ο ξενιστής, δηλαδή ο ασθενής: πρέπει να εκτιμηθούν το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς και οι υποκείμενες νόσοι, η θέση της λοίμωξης, με ιδιαίτερη βάση σε φυσικούς και επίκτητους φραγμούς που εμποδίζουν την πρόσβαση/διάχυση του αντιβιοτικού, όπως για παράδειγμα ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός και οι ουλοποιημένοι ιστοί που είναι πλούσιοι σε ινώδη στοιχεία αλλά όχι σε αιμάτωση.

3.    Οι φυσικοχημικές ιδιότητες του αντιβιοτικού: συγκεκριμένα οι φαρμακοκινητικές του ιδιότητες στο πλάσμα και αν ήταν καλά τεκμηριωμένες πριν το φάρμακο κυκλοφορήσει στο εμπόριο ή αν ξανά-εκτιμήθηκαν κάποια χρόνια μετά τη χρήση αξιόπιστων τεχνικών.

Σήμερα υπάρχουν δύο προσεγγίσεις8 οι οποίες μελετούν τα αντιβιοτικά υπό αυτό το πλέον ρεαλιστικό πρίσμα:
1.    Τα μοντέλα που μελετούν την MIC
2.    Τα μοντέλα που μελετούν τις καμπύλες εξόντωσης in vitro.

Μοντέλα που μελετούν την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC)

    Η πλέον συνήθης προσέγγιση για τη ρύθμιση της δόσης είναι η διατήρηση της συγκέντρωσης του αντιβιοτικού πάνω από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC: Minimum Inhibitory Concentration) του συγκεκριμένου παθογόνου για όλο το χρονικό διάστημα μεταξύ των δόσεων.
    Ο ορισμός της MIC είναι: Πρόκειται για την ελάχιστη συγκέντρωση αντιβιοτικού η οποία αναστέλλει εντελώς την ανάπτυξη των μικροοργανισμών, όπως αυτή παρατηρείται με γυμνό μάτι, μετά από 18-24 ώρες επώασης τουλάχιστον 105 CFU.8

    Η MIC (υπό την προϋπόθεση ενός ορισμένου αριθμού ενοφθαλμισμένων μικροβίων και αναφερόμενοι πάντοτε σε στατικές συγκεντρώσεις) είναι αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης:9

1.    Του ρυθμού εξόντωσης των βακτηρίων από το αντιβιοτικό
2.    Του ρυθμού ανάπτυξης τους, ο οποίος επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες: γένος και είδος του μικροβίου, θρεπτικό υπόστρωμα, αριθμός βακτηρίων, μέγεθος ενοφθαλμίσματος (105 ή 5 x 105), θερμοκρασία, παρουσία CO2.

Εμφανή είναι επομένως και τα μειονεκτήματα10 της MIC:

1.    Δεν περιγράφει το ρυθμό θανάτου των βακτηρίων
2.    Δεν περιγράφει τις μεταβολές της συγκέντρωσης του αντιβιοτικού που συμβαίνουν στον οργανισμό σε πραγματικό χρόνο.
3.    Δεν περιγράφει τι συμβαίνει μετά τη σίγουρη στην κλινική πράξη πτώση των επιπέδων των αντιβιοτικών κάτω από τα επίπεδά της.
4.    Δεν περιγράφει τη σύνδεση των αντιβιοτικών με τις πρωτεΐνες του πλάσματος

    Οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες παράμετροι σύμφωνα με τους ορισμούς του ISAP7 (International Society for Anti-infective Pharmacology) είναι:

1.    T>MIC: το συνολικό ποσοστό του χρόνου σε μια περίοδο 24 ωρών που η συγκέντρωση του φαρμάκου ξεπερνά τη MIC. Σε περίπτωση που το χρονικό διάστημα διαφέρει από αυτό των 24 ωρών, πρέπει να αναφέρεται ξεκάθαρα.

2.    Cmax/MIC: το μέγιστο επίπεδο συγκέντρωσης προς την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση. Στη βιβλιογραφία το πηλίκο αυτό συναντάται και ως peak/MIC,  IQ (από τα αρχικά των Inhibitory Quotient) δηλαδή ανασταλτικό πηλίκο ή  IR (από τα αρχικά των Inhibitory Rate) δηλαδή ρυθμός αναστολής.

3.    AUC24h/MIC: η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου για διάστημα 24 ωρών προς την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση. Αν δεν υπάρχει σαφώς διατυπωμένη άλλη χρονική περίοδος στην οποία υπολογίζεται το πηλίκο, εννοείται αυτό των 24 ωρών.

4.    AUIC: το πηλίκο του εμβαδού της περιοχής της καμπύλης που αντιστοιχεί σε συγκέντρωση πάνω από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση, προς την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση.



Εικόνα 3:

Συνδυάζοντας την καμπύλη συγκέντρωσης ? χρόνου του αντιβιοτικού με τα μεγέθη της μέγιστης συγκέντρωσης και της ελάχιστης ανασταλτικής πυκνότητας δίνουν την παραπάνω εικόνα.



Πέρα όμως από τα παραπάνω μεγέθη που εξετάζουν τη δράση των αντιβιοτικών, όταν αυτά είναι σε επίπεδα που θα τα χαρακτηρίζαμε ως θεραπευτικά με βάση την άποψη των περισσοτέρων, υπάρχουν διαπιστωμένα μερικά ακόμη μεγέθη με ιδιαίτερο ενδιαφέρον, τα οποία χρησιμεύουν στην πληρέστερη κατανόηση της συμπεριφοράς των αντιμικροβιακών.

Α. Το υπό την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση φαινόμενο (subMIC effect ή SME)

Η εισαγωγή αυτού του μεγέθους είναι σημαντική για να γίνει σαφές ότι η συγκέντρωση ενός αντιβιοτικού κάτω από τη MIC δεν είναι αμελητέα, όπως υπάρχει η τάση να θεωρείται.
Ο ορισμός του δίνεται από τη συνάρτηση:11,12
SME = Ts - C

Ts: ο χρόνος που απαιτείται για τις καλλιέργειες που έχουν εκτεθεί σε συγκέντρωση αντιβιοτικού χαμηλότερη από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση του παθογόνου για το συγκεκριμένο αντιβιοτικό, να αυξηθούν κατά ένα δεκαδικό λογάριθμο πάνω από τους αριθμούς που παρατηρήθηκαν αμέσως μετά την απομάκρυνση του φαρμάκου.
C: ο αντίστοιχος χρόνος για τη μη εκτεθειμένη καλλιέργεια μάρτυρα
Πιστεύεται ότι το υπό την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση φαινόμενο  δοκιμάζει τη βακτηριακή ευαισθησία στο φάρμακο, καθώς προφανώς στον κάθε βακτηριακό πληθυσμό υπάρχουν υποομάδες που αναστέλλονται από συγκεντρώσεις του αντιβιοτικού κάτω από τη MIC. Επομένως πρακτικά μπορούμε να πούμε ότι αντιστοιχεί στο χρόνο που απαιτείται για να γίνει ο ανθεκτικός πληθυσμός κυρίαρχος.11

Β. Το μετά-αντιβιοτικό φαινόμενο (post-antibiotic effect ή PAE)

Η εμμένουσα καταστολή της βακτηριακής ανάπτυξης μετά από την περιορισμένη τους έκθεση σε έναν αντιμικροβιακό παράγοντα ονομάζεται μετά-αντιβιοτικό φαινόμενο11,12 και ορίζεται από την παρακάτω συνάρτηση:

PAEin vitro= Tin vitro - Cin vitro

Tin vitro: ο χρόνος που απαιτείται για τους βιώσιμους πληθυσμούς των βακτηριών που έχουν εκτεθεί στο αντιβιοτικό να αυξηθούν κατά ένα δεκαδικό λογάριθμο πάνω από τις τιμές του πληθυσμού που υπολογίστηκε αμέσως μετά την απομάκρυνση του φαρμάκου.
Cin vitro: ο αντίστοιχος χρόνος για την καλλιέργεια μάρτυρα

Γ. Το μετά-αντιβιοτικό-υπό-ελάχιστη-ανασταλτική-συγκέντρωση φαινόμενο (postantibiotic subMIC effect ή PA SME)

Τα βακτήρια εκτίθενται σε ένα αντιβιοτικό για ένα χρονικό διάστημα στο οποίο συνεχώς το αντιβιοτικό απομακρύνεται από τον οργανισμό, επομένως είναι λογικό να σκεφτούμε ότι αν αρχικά η έκθεση των μικροβίων στα αντιβιοτικά είναι με τιμές συγκέντρωσης πάνω από τη MIC εντούτοις κατά την απομάκρυνση του οι τιμές αυτές πριν το φάρμακο να πάψει να ανιχνεύεται πέφτουν προφανώς κάτω από τη MIC. Επομένως ούτε το μετά-αντιβιοτικό, ούτε και το υπό-τη-MIC φαινόμενο εξομοιώνουν με ικανοποιητική πιστότητα αυτό που συμβαίνει στον οργανισμό.
Έτσι εισήχθηκε ο ορισμός του μετά-αντιβιοτικού-υπό-τη-MIC φαινομένου (postantibiotic subMIC effect ή PA SME), το οποίο όπως και τα προηγούμενα εκφράζεται από την αντίστοιχη εξίσωση11,12,13:

PA SME = Tpa - C

Tpa: ο χρόνος που απαιτείται για τις προηγούμενα εκτεθειμένες σε αντιβιοτικό καλλιέργειες, που μετά εκτέθηκαν σε διάφορες υπό τη MIC συγκεντρώσεις, να αυξηθούν κατά ένα δεκαδικό λογάριθμο πάνω από τους αριθμούς που μετρήθηκαν στις καλλιέργειες αμέσως μετά την απομάκρυνση του φαρμάκου.
C: ο αντίστοιχος χρόνος για την καλλιέργεια μάρτυρα.

Το μετά-αντιβιοτικό-υπό-τη-MIC φαινόμενο φαίνεται πως παίζει ρόλο και in vivo. Σε πειράματα με ανοσοεπαρκή κουνέλια πάσχοντα από λοίμωξη με S.pyogenes επιτεύχθηκε η παράταση του μετά-αντιβιοτικού φαινομένου από 19 ώρες σε πάνω από 24 ώρες με τη χορήγηση τόσης ποσότητας αντιβιοτικού ώστε η συγκέντρωσή του στο πλάσμα να είναι το ένα τρίτο της MIC του παθογόνου.11

Οι Craig και συνεργάτες13 διατύπωσαν μια θεωρία που δίνει εξήγηση στο φαινόμενο αυτό. Είναι γνωστό πως η δράση των β-λακταμών οφείλεται στη σύνδεση του με τις πενικιλλινο-δεσμευτικές πρωτεΐνες. Όταν τα βακτήρια εκτίθενται σε συγκέντρωση του αντιβιοτικού πάνω από τη MIC, όλα τα μόρια των πενικιλλινο-δεσμευτικών πρωτεϊνών συνδέονται ομοιοπολικά με τα μόρια των β-λακταμών αδρανοποιώντας τα, όμως ταυτόχρονα τα βακτήρια συνεχίζουν την παραγωγή των πενικιλλινο-δεσμευτικών πρωτεϊνών. Με την απόσυρση της περίσσειας του αντιβιοτικού και την παραμονή μιας υπό τη MIC συγκέντρωσης, οι περισσότερες πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεΐνες που παράγονται αδρανοποιούνται, μην επιτρέποντας τον πολλαπλασιασμό των μικροβίων. Έτσι η διχοτόμηση των κυττάρων αναστέλλεται μέχρι να καταφέρουν τα βακτήρια να φτιάξουν ένα κρίσιμο αριθμό πενικιλλινοδεσμευτικών πρωτεϊνών, που επιτρέπει πια να πολλαπλασιαστούν. Κάτι παρόμοιο φαίνεται να ισχύει και για τα άλλα αντιμικροβιακά που έχουν άλλους μηχανισμούς δράσης όπως η σύνδεσή τους με τη γυράση του DNA, καθώς χαμηλές υπό-τη-MIC συγκεντρώσεις μπορούν να αναστείλουν επαρκώς τα βακτήρια που έχουν εκτεθεί προηγουμένως σε συγκεντρώσεις του αντιβιοτικού επαρκώς πάνω από τη MIC.

Καμπύλες εξόντωσης (μελέτη της αποτελεσματικότητας σε σχέση με το χρόνο).

Πρόκειται για την καμπύλη που προκύπτει από την αντιστοίχιση σε κάθε χρονική στιγμή της τιμής του αριθμού των βακτηρίων, ενώ στο μέσο που καλλιεργείται ο μικροοργανισμός έχει προστεθεί ένα αντιβιοτικό.13,14
Είναι δυναμικά in vitro μοντέλα τα οποία στηρίζονται στις καμπύλες εξόντωσης των μικροβίων, οι οποίες μπορούν να συμπεριλάβουν ως παραμέτρους τόσο το ρυθμό εξόντωσης όσο και το ρυθμό αναπαραγωγής του βακτηρίου. Συνάμα η μεταβολή της συγκέντρωσης του αντιβιοτικού  είναι εφικτή, οπότε μπορούν να γίνει καλύτερη μίμηση των in vivo συνθηκών στο ανθρώπινο σώμα.14
Στην εικόνα 4 φαίνεται ένα τέτοιο διάγραμμα για ένα χρόνο-εξαρτώμενο αντιβιοτικό, όπως θα εξηγήσουμε παρακάτω.
 


Εικόνα 4:

Η καμπύλη αποτελέσματος-συγκέντρωσης για ένα χρόνο-εξαρτώμενο αντιβιοτικό.


Στη συνέχεια με τη χρήση των κατάλληλων φαρμακοκινητικών-φαρμακοδυναμικών μαθηματικών μοντέλων είναι δυνατό να γίνεται η ρύθμιση των δόσεων και των μεσοδιαστημάτων αυτών με τρόπο λογικό και επιστημονικά τεκμηριωμένο.
Κυρίως δύο μοντέλα έχουν χρησιμοποιηθεί για τη μελέτη της δράσης των αντιβιοτικών, αυτά που διατηρούν σταθερή τη συγκέντρωση και αυτά που είναι δυνατή η μεταβολή της συγκέντρωσης.

Α. Μοντέλα με σταθερή τη συγκέντρωση του αντιβιοτικού

Ως καμπύλη ανάπτυξης ορίζεται η μαθηματική καταγραφή των φάσεων της ανάπτυξης ενός βακτηρίου όταν αυτό καλλιεργηθεί σε κατάλληλο υγρό θρεπτικό υλικό. Μετά την αρχική στάσιμη φάση που αντικατοπτρίζει την προετοιμασία του μικροβιακού κυττάρου για πολλαπλασιασμό, ακολουθεί η λογαριθμική φάση ανάπτυξης κατά την οποία ο αριθμός των βακτηρίων αυξάνει με γεωμετρική πρόοδο, δηλαδή διπλασιάζεται κάθε φορά.15
Αν Νο είναι ο αριθμός των μικροβίων σε ορισμένο χρόνο και k η σταθερά ανάπτυξης, τότε μετά από χρόνο dt ισχύει η εξής σχέση:
        dN/dt = k . No
    Από την προηγούμενη εξίσωση έχουμε την εξής: Ν=Νο e -kt

Όταν στο μέσο που αναπτύσσεται το μικρόβιο προστεθεί ένα βακτηριοστατικό αντιβιοτικό, τότε στην εξίσωση αυτή αλλάζει η σταθερά k και μετατρέπεται σε k1.

Β. Μοντέλα με μεταβαλλόμενη συγκέντρωση του αντιβιοτικού

    Ανάλογα με τον τρόπο που χρησιμοποιείται για την κατά το δυνατό πληρέστερη προσέγγιση της in vivo κατάστασης, ένα τέτοιο μοντέλο μπορεί να είναι:
1.    Μοντέλο αραίωσης (Dilution)
2.    Μοντέλο διάχυσης (Diffusion)
3.    Μοντέλο που εξομοιώνει την φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική του τόπου δράσης του αντιβιοτικού.

Τόσο τα μοντέλα αραίωσης όσο και τα μοντέλα διάχυσης έχουν αρκετές τεχνικές δυσκολίες ως προς να γίνεται ακριβής μελέτη της συμπεριφοράς του αντιβιοτικού στον τόπο δράσης του. Ωστόσο η τεχνική της μικροδιάλυσης έχει ανοίξει νέους ορίζοντες στο πεδίο αυτό.

Η μικροδιάλυση αποτελεί μία αναλυτική τεχνική η οποία είναι κατάλληλη για τη μέτρηση συστατικών των υγρών του οργανισμού που δεν είναι συνδεδεμένα. Η βασική αρχή της είναι να μιμηθεί τη λειτουργία ενός τριχοειδούς αγγείου με το να διαχέεται διαρκώς διάμεσο ενός λεπτού σωλήνα διάλυσης τοποθετημένου εντός ιστού φυσιολογικό διάλυμα. Το υγρό που επανέρχεται αναλύεται ως προς τη σύσταση του και αντανακλά πρακτικά το εξωκυττάριο υγρό εξαιτίας της διάχυσης των ελευθέρων μορίων.16 Ο καθετήρας που έχει εμφυτευτεί στον υπό μελέτη ιστό διαποτίζεται συνεχώς με φυσιολογικό ορό ή διάλυμα Ringers17 με ρυθμό 1-10μl/min18 και χάρη στην ημιδιαπερατή μεμβράνη που διαθέτει στο άκρο του και επιτρέπει τη διέλευση μορίων μικρότερων από 10-20 kD.17,19 Το διάλυμα που συλλέγεται υπόκειται σε ex vivo ανάλυση,  οποία μπορεί να γίνει είτε απευθείας είτε εκ των υστέρων.18

Συνηθέστερα η μικροδιάλυση πραγματοποιείται σε συνθήκες δυναμικές και όχι ισορροπίας, οπότε οι λαμβανόμενες συγκεντρώσεις πρέπει να βαθμονομηθούν για να υπολογιστούν οι τιμές του διάμεσου υγρού. Μετά την κατάλληλη βαθμονόμηση έχει βρεθεί διακύμανση της τάξης 10-20% μεταξύ των εθελοντών.18

Εκείνο πάντως που κάνει τη μικροδιάλυση ακόμη πιο ενδιαφέρουσα είναι ότι επιτρέπει την επέκταση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων T>MIC, Cmax/MIC, AUC/MIC από το πλάσμα στους περιφερικούς ιστούς, εκεί που βρίσκεται η ουσία της δράσης των αντιβιοτικών.



Εικόνα 5:

Σχηματική αναπαράσταση της λειτουργίας της μικροδιάλυσης. Το διάλυμα περνάει από δεξιά προς αριστερά και παρασύρει λόγω οσμωτικής διαφοράς τα μικρά μόρια (κίτρινες και κόκκινες κουκίδες), ενώ τα μεγαλομοριακά συστατικά (πράσινα μόρια όπως πρωτεΐνες)), που μπορούν να δεσμεύουν και τα μικρότερα δεν περνούν, διευκολύνοντας τη μελέτη του λαμβανόμενου υγρού.



Στον παρακάτω πίνακα16,18,20 φαίνονται πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα της μεθόδου της μικροδιάλυσης.





Εφαρμοσμένη Φαρμακοδυναμική

Η μελέτη των αντιβιοτικών που τείνει να εξομοιώσει σε καλύτερο βαθμό τα χαρακτηριστικά του φαρμάκου στον οργανισμό είναι η μελέτη της αποτελεσματικότητας σε σχέση με τη συγκέντρωση, καθώς έτσι μπορεί κανείς να καταλήξει αν για κάποιο φάρμακο η παράμετρος της δόσης έχει ιδιαίτερη αξία ή αν αυτό που έχει σημασία για το αποτέλεσμα, που δεν είναι άλλο από την εξόντωση του βακτηρίου, είναι ο χρόνος που εκτίθεται το παθογόνο στο αντιβακτηριακό.



Εικόνες 6 και 7:

Οι καμπύλες αποτελέσματος - συγκέντρωσης για ένα χρονο-εξαρτώμενο και ένα δοσο-εξαρτώμενο αντιβιοτικό.

 

 

Όπως φαίνεται από τις εικόνες 6 και 7 που απεικονίζουν τις καμπύλες βακτηριοκτόνου αποτελέσματος και συγκέντρωσης για 2 διαφορετικά αντιβιοτικά, μπορούμε να διακρίνουμε δύο περιοχές: Στις περιοχές 1 και 3 η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου είναι εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση του φαρμάκου, ενώ στην περιοχή 2 είναι εξαρτώμενη από το χρόνο κατά τον οποίο εκτίθεται το παθογόνο στο αντιβιοτικό.
Με βάση λοιπόν αυτήν την ταξινόμηση και λαμβάνοντας υπόψη και τις ιδιότητες του μετά-αντιβιοτικού φαινομένου, κατανέμουμε τα αντιβιοτικά στις παρακάτω 3 κατηγορίες:12,21,22

1.    Αυτά που εμφανίζουν εξαρτώμενη από το χρόνο βακτηριοκτόνο δράση η οποία συσχετίζεται σε μικρό βαθμό με τη συγκέντρωση τους πάνω από τη MIC, όπως είναι οι πενικιλλίνες, οι κεφαλοσπορίνες, οι καρβαπενέμες, οι μονοβακτάμες και η βανκομυκίνη, επιδεικνύουν μικρό βαθμό ρυθμό εξόντωσης και καθόλου ή ελάχιστο μετά-αντιβιοτικό φαινόμενο.

2.    Αυτά που εμφανίζουν εξαρτώμενη από τη δόση δράση και μεγάλα μετά-αντιβιοτικά φαινόμενα, όπως οι αμινογλυκοσίδες, οι φθοριοκινολόνες, η δαπτομυκίνη, η μετρονιδαζόλη, η αζιθρομυκίνη και οι κετολίδες. Τόσο ο ρυθμός εξόντωσης των βακτηρίων όσο και το μετά-αντιβιοτικό φαινόμενο αυτών των αντιβιοτικών εξαρτώνται από τη συγκέντρωσή του. Άρα περισσότερο σημασία για αυτά έχει η χορήγησή τους σε μεγάλες εφάπαξ δόσεις, παρά η συχνή και με προσοχή στα μεσοδιαστήματα χορήγηση.

3.    Αυτά που είναι κυρίως βακτηριοστατικά και έχουν μέτρια προς μεγάλα μετά-αντιβιοτικά φαινόμενα όπως οι μακρολίδες, η κλινδαμυκίνη, οι στρεπτογραμίνες, οι τετρακυκλίνες και η λινεζολίδη. Τα μεγάλα μετά-αντιβιοτικά φαινόμενα τα κάνει να είναι περισσότερο εξαρτώμενα από το πηλίκο AUC/MIC παρά από το χρόνο, εφόσον η συγκέντρωσή τους μένει πάνω από τη MIC.

    Παρακάτω θα αναφερθούμε στις τέσσερις μεγαλύτερες και συχνότερα χρησιμοποιούμενες οικογένειες αντιβιοτικών.

Β-λακταμικά αντιβιοτικά

    Η εμπειρία με τις β-λακτάμες είναι πολύ μεγάλη και οι παρατηρήσεις που έχουν γίνει μπορούν να δώσουν με αρκετή ακρίβεια τον ιδανικό τρόπο και οδό χορήγησης. Παρακάτω παρατίθενται μια σειρά από πειράματα και κλινικές δοκιμασίες από τα οποία στη συνέχεια μπορούν να προκύψουν σαφή συμπεράσματα.

    Οι Eagle και συνεργάτες σε μια σειρά μελετών σε πειραματόζωα έδειξαν ότι η πενικιλλίνη G ήταν περισσότερο αποτελεσματική στο να μειώσει τον αριθμό των στρεπτοκόκκων  στη θέση της λοίμωξης, όταν χορηγούταν σε χαμηλότερες δόσεις και περισσότερο συχνά. Κατέληξαν στο συμπέρασμα πως ο συνολικός χρόνος που τα επίπεδα της πενικιλλίνης G ήταν υψηλά, ήταν η πιο σημαντική παράμετρος που καθόριζε την αποτελεσματικότητά της. Ωστόσο, το πλέον παραγωγικό μοντέλο που χρησιμοποιήθηκε για τη μελέτη των αντιβιοτικών ήταν αυτό των Craig και συνεργατών, με τη λοίμωξη να εντοπίζεται στο μηρό ουδετεροπενικού ποντικιού. Με βάση αυτό οι Craig και συνεργάτες έδειξαν πως η τικαρκιλλίνη ήταν πιο αποτελεσματική στη μείωση των βακτηριακών πληθυσμών του μηρού, όταν χορηγούταν ανά μία ώρα σε σχέση με τη χορήγηση της ίδιας συνολικής δόσης χορηγούμενη με μεσοδιαστήματα τριών ωρών.23

Η αυξημένη έκθεση των βακτηρίων μπορεί να επιτευχθεί με έναν από τους παρακάτω τρόπους:24
1.    Αυξάνοντας τη δόση με σταθερό μεσοδιάστημα
2.    Μειώνοντας το μεσοδιάστημα με σταθερή δόση
3.    Αυξάνοντας το χρόνο της ενδοφλέβιας έγχυσης για παρεντερικώς χορηγούμενα αντιβιοτικά
4.    Συνδυασμός των προηγουμένων

Σε ένα ουδετεροπενικό μοντέλο πνευμονίας σε ποντίκια με K.pneumoniae βρέθηκε ότι η κεφοταξίμη πετύχαινε βακτηριοστατική δράση όταν οι συγκεντρώσεις της στο πλάσμα ήταν πάνω από τη MIC για 30-40% του μεσοδιαστήματος των δόσεων. Όταν η συγκέντρωσή της ήταν πάνω από το 60-70% του μεσοδιαστήματος, επιτυγχανόταν μέγιστη βακτηριοκτόνος δράση.25

    Σε μια μελέτη στην οποία με βάση τα δεδομένα από τη μελέτη της φαρμακοκινητικής της κεφοπεραζίνης, έγινε προσπάθεια να προβλεφθεί το αποτέλεσμα της νόσου, συγκρίνοντας τα με τη MIC των gram(-) μικροβίων των σηπτικών ασθενών. Σε σύνολο 10 ασθενών η πρόβλεψη ήταν σωστή για τους εννέα. Με τη χορήγηση μέγιστων δόσεων κεφοπεραζίνης ή κεφοταξίμης, όσο η MIC του παθογόνου αύξανε, τόσο τα ποσοστά ίασης υποχωρούσαν. Έτσι για την κεφοπεραζόνη, ενώ όταν MIC<1mg/L η αποτυχία ίασης είναι 4%, η αποτυχία φτάνει στο 44% όταν MIC>64mg/L. Αντίστοιχα για την κεφοταξίμη  η ίαση επήλθε στο 90% όταν MIC<8mg/L και άρχισε από εκεί και πέρα να πέφτει με τη σταδιακή αύξηση της MIC.23

Η συνεχής μελέτη σε μοντέλα όπως τα προηγούμενα, με τη χρήση διαφόρων φαρμακοκινητικών παραμέτρων, οδήγησε στο συμπέρασμα πως για τα εξαρτώμενα από το χρόνο φάρμακα (πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες κλπ) απαιτείται η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα να ξεπερνά τη MIC του παθογόνου για τουλάχιστον 40-50% του μεσοδιαστήματος των δόσεων. Πιο συγκεκριμένα είναι διαδεδομένη η άποψη πως όταν ξεπεραστεί ένα κρίσιμο όριο συγκέντρωσης του αντιβιοτικού, που είναι 2-4 φορές η MIC του παθογόνου η αποτελεσματικότητα μεγιστοποιείται.21

Από όλα τα προηγούμενα φαίνεται πως ο σκοπός είναι η αύξηση της έκθεσης του παθογόνου στο αντιβιοτικό, με το γνωστό βέβαια μειονέκτημα της υποτιθέμενης  έκθεσης, καθώς αυτό που λαμβάνουμε υπόψη είναι η συγκέντρωση του αντιβιοτικού στην συστηματική κυκλοφορία και όχι στην περιοχή της λοίμωξης.

Καταλήγει, λοιπόν, κανείς στο συμπέρασμα πως η συνεχής ενδοφλέβια έγχυση των β-λακταμικών αντιβιοτικών μπορεί να έχει πιο υψηλή αποτελεσματικότητα σε σχέση με τη διακοπτόμενη.

Έτσι, μολονότι η διαπίστωση ότι το ποσοστό του μεσοδιαστήματος στο οποίο η συγκέντρωση του αντιβιοτικού είναι πάνω από τη MIC είναι η φαρμακοδυναμική παράμετρος που βελτιώνει την αποτελεσματικότητα των β-λακταμών, η πρώτη προσέγγιση, εξαιτίας και τεχνικών δυσκολιών, ήταν η αύξηση της δόσεως και η μείωση του μεσοδιαστήματος. Ωστόσο η διακεκομμένη χορήγηση των β-λακταμών οδηγεί σε μη θεμιτές υψηλές συγκεντρώσεις των αντιβιοτικών, ακολουθούμενες και από υπό-τη-MIC φαινόμενο26, που όπως έχουμε αναφέρει δοκιμάζει την βακτηριακή ευαισθησία στο φάρμακο αυτό και οδηγεί στην επικράτηση ανθεκτικότερων πληθυσμών11. Με τη χορήγησή τους σε συνεχή έγχυση αποφεύγονται αυτές οι μεταβολές και το ποσοστό του μεσοδιαστήματος που η συγκέντρωση είναι πάνω από τη MIC γίνεται ουσιαστικά 100%. Όταν μάλιστα η συγκέντρωση του φαρμάκου διατηρείται σε επίπεδο μεγαλύτερο του τετραπλάσιο της MIC του παθογόνου, μπορούμε να υποθέσουμε πως επιτυγχάνεται μέγιστο αντιμικροβιακό αποτέλεσμα.26

Οι Limpan και συνεργάτες χρησιμοποίησαν τη συνεχή ενδοφλέβια έγχυση κεφταζιδίμης σε ασθενείς της μονάδας εντατικής θεραπείας. Από τη μελέτη τους προκύπτει πως με στόχο ένα παθογόνο με MIC έως 40mg/L (μετά από χορήγηση δόσης φόρτισης 12mg/kgr) η διακοπτόμενη χορήγηση κεφταζιδίμης σε δόσεις των 2gr ανά 8 ώρες δεν κρατούσε τα επίπεδα πάνω από τη MIC, ενώ η χορήγηση 6gr σε συνεχή έγχυση επιτύγχανε επίπεδα πάνω από 40mg/L.27 Οι Leder και συνεργάτες χρησιμοποίησαν τη φλουκλοξακιλλίνη για τη θεραπεία της σήψης από σταφυλόκοκκο ευαίσθητο στη μεθικιλλίνη σε συνεχή έγχυση. Χρησιμοποιώντας την ίδια ημερήσια δόση με τη διακοπτόμενη χορήγηση πέτυχαν τη θεραπεία σε δεκατέσσερις από τους δεκαεπτά ασθενείς, δηλαδή στο 82%.28 Οι Boseli και συνεργάτες βρήκαν ότι η συνεχής έγχυση 4gr κεφεπίμης σε ασθενείς με σοβαρή νοσοκομειακή πνευμονία επιτύγχανε επίπεδα στο πλάσμα και το υγρό που επαλείφει το ενδοθήλιο (Epithelial Lining Fluid) των ασθενών τα οποία ήταν πάνω από τη MIC των αντίστοιχων παθογόνων.29

Σε μία μεγάλη μετά-ανάλυση από τους Kasiakou και συνεργάτες30 για τη συνεχή χορήγηση των αντιβιοτικών βρέθηκε ότι η κλινική αποτυχία ήταν μεν μικρότερη, χωρίς όμως να είναι στατιστικά σημαντική. Όταν όμως η ίδια συνολικά δόση αντιβιοτικού χρησιμοποιήθηκε, υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά, κάτι που δείχνει ότι πράγματι με τη συνεχή έγχυση αντιβιοτικών η δράση τους μεγιστοποιείται. Όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες βρέθηκε ότι δεν υπήρχε καμία διαφορά.
Ωστόσο η συνεχής έγχυση των β-λακταμών έχει και μερικά σημαντικά προβλήματα:31

1.    Σε θερμοκρασία 37oC παρατηρείται σημαντική αποδόμηση μερικών εκ των β-λακταμών γεγονός που δεν επιτρέπει τη χορήγησή τους χωρίς επιφυλάξεις στην κλινική πράξη.
2.    Ο ρυθμός αποδόμησης κάθε φαρμάκου διαφέρει από τα άλλα, με αποτέλεσμα να απαιτείται ο καθορισμός της σταθερότητάς του, για να γίνεται ορθολογιστική προσέγγιση στη συνεχή έγχυση.
3.    Πρέπει να υπάρχουν σαφείς προειδοποιήσεις για την ακαταλληλότητα κάποιων τουλάχιστον από τις β-λακτάμες και για τις ενδείξεις χορήγησης σε συνεχή έγχυση.
 
Ενδεικτικά αναφέρουμε πως η μεροπενέμη είναι σταθερή για 24 ώρες αν διατηρηθεί στους 4oC, όμως η διατήρησή της στους 25οC οδηγεί σε αποδόμηση τουλάχιστον του 30% του φαρμάκου.31

Αμινογλυκοσίδες
 
Πρέπει να θυμίσουμε πως οι αμινογλυκοσίδες είναι μια ομάδα αντιβιοτικών με παρόμοια φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά (υδατοδιαλυτές, κατανέμονται στον εξωκυττάριο χώρο, δεσμεύονται ελάχιστα από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, απεκκρίνονται σχεδόν αποκλειστικά από τους νεφρούς).32
Οι Kashuba και συνεργάτες ανέλυσαν δεδομένα από τη θεραπεία με αμινογλυκοσίδες 78 ασθενών με διάγνωση νοσοκομειακής πνευμονίας, με σκοπό να καθορίσουν αν η θεραπεία με βάση τις φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές ιδιότητες των φαρμάκων θα οδηγούσε σε ταχύτερη θεραπευτική ανταπόκριση. Για το σκοπό αυτό μελετήθηκαν τα φαρμακοκινητικά δεδομένα των αμινογλυκοσίδων, ο αριθμός των ημερών που απαιτήθηκαν για τη μείωση του αριθμού των λευκών σε φυσιολογικά επίπεδα και ο αριθμός των ημερών που απαιτήθηκαν για την επάνοδο της θερμοκρασίας σε επίσης φυσιολογικά επίπεδα. Από όλα τα διαφορετικά μοντέλα ανάλυσης που χρησιμοποιήθηκαν, παρατηρήθηκε ότι το πρώτο πηλίκο της μέγιστης συγκέντρωσης του αντιβιοτικού προς την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση για το αντίστοιχο παθογόνο την πρώτη ημέρα (Cmax/MIC), μπορούσε να προβλέψει τις μέρες για την πτώση του πυρετού, ενώ το αντίστοιχο πηλίκο τη δεύτερη ημέρα, μπορούσε να προβλέψει το χρόνο για την πτώση των λευκών. Πιο συγκεκριμένα, όταν Cmax/MIC ήταν πάνω από 4,7 στο πρώτο εικοσιτετράωρο και πάνω από 4,5 στο δεύτερο, τότε υπήρχε πιθανότητα υποχώρησης των λευκών και του πυρετού σε ποσοστό πάνω από 85%. Μάλιστα όταν την πρώτη ημέρα ήταν πάνω από 10, τότε μέσα στις επόμενες 48 ώρες ο πυρετός είχε υφεθεί και τα λευκά είχαν επανέλθει σε ποσοστό 90%.33,34 Προφανώς η επιτυχία της χορήγησης των αμινογλυκοσίδων μια φορά ημερησίως, η οποία αφήνει ένα διάστημα εντός της ημέρας επτά με οχτώ ώρες με επίπεδα φαρμάκου που δεν ανιχνεύονται, υποδηλώνει την ισχυρή παρουσία του υπό-την-ελαχίστη-συγκέντρωση-μετά-αντιβιοτικού φαινομένου.35

    Μία από τις μεθόδους που έχουν προταθεί για τη χορήγηση αμινογλυκοσίδων είναι το νομογράφημα των Nicolau και συνεργατών. Η μέθοδος αυτή αποσκοπεί στο να μεγιστοποιήσει την κλινική αποτελεσματικότητα και να ελαχιστοποιήσει την τοξικότητα. Η δόση γενταμικίνης που χορηγήθηκε είχε ως αντικειμενικό σκοπό να πετύχει επίπεδα στο πλάσμα, αμέσως μετά την έγχυση 20mg/L, ώστε να είναι κατά 10 φορές πάνω από τη MIC της P.aeruginosa που συνιστούσε στη συγκεκριμένη κλινική ένα δύσκολο και ανθεκτικό στέλεχος. Η απαραίτητη δόση για αυτό ήταν 7mg/kgr, αποκλείοντας όμως όσους ασθενείς είχαν σωματικό βάρος αυξημένο κατά 20% πάνω από το κανονικό. Το νομογράφημα προτείνει μεσοδιαστήματα δόσεων 24, 36 ή 48 ωρών, ανάλογα με τη συγκέντρωση της γενταμικίνης που υπολογιζόταν σε δείγμα αίματος που λαμβανόταν 6-14 ώρες μετά τη δόση. Οι συγγραφείς προτείνουν για τους ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία να λαμβάνουν κανονικές δόσεις ώστε να επιτυγχάνονται οι εξαιρετικά βακτηριοκτόνες μέγιστες συγκεντρώσεις του αντιβιοτικού, όμως τα μεσοδιαστήματα να είναι μεγαλύτερα ώστε η συγκέντρωση στο πλάσμα να φτάνει το 1mg/L. Σε σύνολο 2184 ενηλίκων ασθενών η χρήση του νομογράμματος μείωσε τη νεφροτοξικότητα σε 1,2% από 3-5% και μόλις 2 ασθενείς υπέφεραν από ωτοτοξικότητα.36,37

    Όπως είναι λογικό η μέγιστη τιμή του πηλίκου μεγίστης συγκέντρωσης προς ελαχίστη ανασταλτική πυκνότητα καθώς η MIC είναι ήδη καθορισμένη, επηρεάζεται από τη μεγίστη συγκέντρωση. Καθώς, λοιπόν, η χορήγηση του φαρμάκου είναι εφάπαξ η συγκέντρωσή του θα καθορίζεται από τον τύπο:

Cmax=m/Vd

Cmax: η μέγιστη συγκέντρωση του αντιβιοτικού στο πλάσμα
m: η ποσότητα του φαρμάκου που χορηγείται
Vd: ο όγκος που κατανέμεται το φάρμακο

Προφανώς η μέγιστη συγκέντρωση είναι εντελώς ανεξάρτητη της νεφρικής κάθαρσης, διότι η ταχεία έγχυση του φαρμάκου δε δίνει το χρόνο στο να αρχίσει η αποβολή από τους νεφρούς. Ωστόσο οι Mehrotra και συνεργάτες διατηρούν επιφυλάξεις για τη μέγιστη βακτηριοκτόνο συγκέντρωση που επιτυγχάνεται στους βαρύτερα πάσχοντες καθώς έχει βρεθεί ότι σε αυτούς ο όγκος κατανομής αυξάνει. Ακόμη και η πρόκληση πυρετού σε υγιείς ασθενείς οδηγεί σε πτώση των επιπέδων της γενταμικίνης. Το ίδιο συμβαίνει και κατά τη σήψη, όπου και φαίνεται πως ο όγκος κατανομής του φαρμάκου μεγαλώνει.38

Οι Freeman και συνεργάτες37 ανασκοπώντας τα δεδομένα για τη θεραπεία λοιμώξεων με υψηλές δόσεις αμινογλυκοσίδων και εκτεταμένα διαστήματα μεταξύ αυτών αναφέρουν:

  • Για ασθενείς με λοιμώξεις με Gram(-) παθογόνα, για παράδειγμα πνευμονία, λοιμώξεις του ουροποιητικού, βακτηριαιμία, υπάρχουν ισχυρά δεδομένα για θετικότερο κλινικό αποτέλεσμα.

  • Για ασθενείς με παρόμοιες λοιμώξεις αλλά παρουσία Gram(+) παθογόνων, και για ενδοκοιλιακές λοιμώξεις, υπάρχουν δεδομένα για ένα πιθανό αλλά περιορισμένο όφελος ή ότι δεν υπάρχει καμία διαφορά σε όφελος ή τοξικότητα σε σχέση με τα συμβατικά σχήματα.

  • Σε περιπτώσεις παιδιατρικές, γηριατρικές, εγκυμοσύνης, παχυσαρκίας, εγκαυμάτων, κυστικής ίνωσης, κάθαρσης κρεατινίνης <20 mL/min, μηνιγγίτιδας, λοιμώξεων των μαλακών μορίων, οστεομυελίτιδας και μυκοβακτηριακών λοιμώξεων υπάρχουν λίγα ή καθόλου δεδομένα για όφελος από τον τρόπο αυτό χορήγησης.

  • Το σχήμα αυτό χορήγησης ίσως είναι ακατάλληλο για εντεροκοκκικές λοιμώξεις.

Φθοριοκινολόνες

Οι κλασικές φθοριοκινολόνες, όπως οι σιπροφλοξασίνη, η νορφλοξασίνη, η φλεροξασίνη και η οφλοξασίνη έχουν ισχυρή δράση έναντι σε gram(-) βακτήρια, ενώ η δράση τους έναντι σε gram(+) είναι μικρή. Οι φθοριοκινολόνες που αναπτύχθηκαν κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1990, λεβοφλοξασίνη, γκατιφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη, και γκεμιφλοξασίνη, επιδεικνύουν αυξημένη δραστικότητα ενάντια στα πιο συνήθη μικρόβια των λοιμώξεων του κατώτερου αναπνευστικού.39

Οι Croisier και συνεργάτες έκαναν εξομοίωση της χορήγησης λεβοφλοξασίνης 500mg δύο φορές την ημέρα σε κουνέλια με πνευμονιοκοκκική πνευμονία, από διάφορα στελέχη S.pneumoniae με ποικίλη ευαισθησία στη λεβοφλοξασίνη και τη σιπροφλοξασίνη. Με τη σύγχρονη φαρμακοκινητική μελέτη κατέληξαν πως ένα πηλίκο AUC/MIC μεγαλύτερο ή ίσο με 32 συσχετιζόταν με πιθανότητα πάνω από 95% για σημαντικό αντιβακτηριακό αποτέλεσμα.40

Οι Ambrose και συνεργάτες σε μια μελέτη της αποτελεσματικότητας των φθοριοκινολονών σε πνευμονία της κοινότητας από S.pneumoniae συσχέτισαν την 100% θετική μικροβιολογική απάντηση με τιμή AUC/MIC 33,7.41

Οι Boseli και συνεργάτες χορήγησαν λεβοφλοξασίνη σε ασθενείς με σοβαρή πνευμονία οι οποίοι χρειάστηκαν μονάδα εντατικής θεραπείας. Στην ομάδα που συγχορηγήθηκε δόση 500mg IV ημερησίως η επιτυχία της θεραπείας ήταν 83%, ενώ στην ομάδα που χορηγήθηκε διπλάσια δόση η επιτυχία ήταν 93%. Η συγκεκριμένη μελέτη βέβαια υστερεί τόσο στο μικρό δείγμα ασθενών, όσο και στη συνδυασμένη θεραπεία για την αντιμετώπιση της πνευμονίας.42

Σε μια αναδρομική μελέτη με τη χρήση σιπροφλοξασίνης οι Forrest και συνεργάτες για τη θεραπεία νοσοκομειακής πνευμονίας από gram(-) βακτήρια, βρέθηκε ότι για ιδανικό αποτέλεσμα θα έπρεπε να επιτευχθεί AUC/MIC εικοσιτετραώρου μεγαλύτερο ή ίσο του 125. Όταν το πηλίκο αυτό ήταν κάτω από 125 τότε θετικό κλινικό αποτέλεσμα είχαν μόνο στο 42% και εργαστηριακό-μικροβιολογικό μόνο στο 26%. Από την άλλη όταν AUC/MIC>125 τότε τα αντίστοιχα ποσοστά εκτοξεύονταν στο 80% και 82% αντίστοιχα. Βρήκαν ακόμη πως το πηλίκο AUC/MIC συσχετίζεται με το χρόνο που απαιτείται για την πλήρη βακτηριακή εξόντωση. Ο χρόνος αυτός ποικίλει αν και όταν AUC/MIC<125 μπορεί να φτάνει τις 32 μέρες, ενώ με AUC/MIC=125-250 ή >250 ο χρόνος γίνεται 6,6 και 1,9 μέρες αντίστοιχα.43

Οι Winston και συνεργάτες βρήκαν ότι με τη χορήγηση τροβαφλοξασίνης 10-30mg/kgr σε μία η τρεις διαιρεμένες δόσεις, σε ένα μοντέλο πνευμονίας σε ποντίκια από πνευμονόκοκκο ανθεκτικό στις κεφαλοσπορίνες, επιτυγχανόταν μείωση του βακτηριακού πληθυσμού στους πνεύμονες κατά 104 CFU/ml, δηλαδή μείωση του βακτηριακού πληθυσμού στους πνεύμονες κατά 99,99% στις 24 ώρες, έστω κι αν οι καλλιέργειες του πνεύμονα παρέμεναν θετικές, γεγονός που αποδόθηκε στο μεγάλο μέγεθος του ενοφθαλμίσματος. Διαπίστωσαν ότι διαιρεμένες ή εφάπαξ δόσεις τροβαφλοξασίνης ήταν εξίσου αποτελεσματικές και ότι με όλα τα διαφορετικά σχήματα που χρησιμοποίησαν τα επίπεδα του φαρμάκου ήταν πάνω από τη MIC, πράγμα που δείχνει ότι ο χρόνος που διατηρείται η συγκέντρωση του αντιβιοτικού πάνω από τη MIC δεν είναι ο κατάλληλος για της εκτίμηση της δράσης του φαρμάκου, δείχνοντας ότι ο δείκτης AUC/MIC, που δεν επηρεάζεται από τον τρόπο χορήγησης, ήταν ο πιο κατάλληλος για να εκτιμηθεί η δραστικότητα των διαφόρων σχημάτων.44
Οι Preston και συνεργάτες μελέτησαν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της φθοριοκινολόνης λεβοφλοξασίνης και τις συσχέτισαν με κλινικά και εργαστηριακά αποτελέσματα, βρήκαν ότι ιδανικά αποτελέσματα είχαν όταν ο λόγος Cmax/MIC ήταν μεγαλύτερος ή ίσος με 12,2, ανεξάρτητα της περιοχής που είχε εγκατασταθεί η λοίμωξη.  Με   Cmax/MIC πάνω από 12,2 η επιτυχία κλινικά και εργαστηριακά ήταν 99% και 100% αντίστοιχα, ενώ με Cmax/MIC κάτω από 12,2 ήταν μόλις 83% και 81% αντίστοιχα.25

Μακρολίδες

Η κατηγορία αυτή των αντιβιοτικών διέπεται από ιδιαίτερες φαρμακοκινητικές ιδιότητες, οι οποίες και την καθιστούν θεραπεία πρώτης γραμμής για τις λοιμώξεις του αναπνευστικού στην κοινότητα ειδικά για τα ενδοκυττάρια παθογόνα.

Χωρίς να μπορούν να ενταχτούν σαφώς σε κάποια από τις προηγούμενες κατηγορίες, που λίγο - πολύ εντάσσονται οι άλλες μεγάλες οικογένειες των αντιβιοτικών, οι μακρολίδες μοιάζουν με παράδοξο μελετώντας με τους κλασσικούς τρόπους τη δράση τους, δηλαδή με βάση την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου στο αίμα και είναι η οικογένεια που θα δώσει πολλές απαντήσεις η μέθοδος της μικροδιάλυσης.

Η συγκέντρωση της αζιθρομυκίνης στο πλάσμα είναι εξαιρετικά χαμηλή και σπάνια ξεπερνά τη MIC ακόμη και ευαίσθητων παθογόνων, είτε gram(+) είτε gram(-). Έχοντας ακόμη υπόψη ότι η φαρμακοκινητική παράμετρος που προσδιορίζει τη βελτιστοποίηση της δράσης είναι το πηλίκο AUC/MIC, φαίνεται σαν να πρόκειται για ένα μικρό θαύμα. Για παράδειγμα, αν όπως αναφέραμε για τα υπόλοιπα δοσοεξαρτώμενα αντιβιοτικά πρέπει το πηλίκο AUC/MIC να είναι πάνω από 30, τότε με δόση 500mg Per Os θα επιτύγχανε δράση μόνο έναντι σε παθογόνε με MIC μικρότερη από 0,07mg/L. Όταν όμως από τη δεκαετία ήδη του 1990 το 90% των απομονωθέντων πνευμονιοκόκκων αναστέλλονται από αζιθρομυκίνη σε συγκέντρωση τουλάχιστον 0,125mg/L, πριν το φάρμακο να είναι ευρέως διαθέσιμο στην αγορά, αυτό δείχνει ότι είτε οι θεωρίες που έχουν διατυπωθεί είναι λάθος, είτε πιθανότερα τις εφαρμόζουμε σε λάθος υπόστρωμα.25

Ο τόπος δράσης των μακρολίδων που φαίνεται να έχει ουσιαστική σημασία για την αντιμετώπιση των παθογόνων είναι εντός των φαγοκυττάρων. Εντός αυτών οι συγκεντρώσεις τους πολλαπλασιάζονται 23 φορές τη συγκέντρωση του πλάσματος για την αζιθρομυκίνη και 70 φορές για την κλαριθρομυκίνη, ενώ αυτά τα επίπεδα διατηρούνταν για 24 και πλέον ώρες με μία εφάπαξ χορήγηση. Έτσι αν κανείς υπολογίσει το πηλίκο AUC/MIC εντός των μακροφάγων θα το βρει της τάξης του 40. Eντούτοις έχουν παρατηρηθεί και κλινικές αποτυχίες παρά αυτήν την ιδιαίτερα πλεονεκτική ιδιότητα των μακρολίδων, ωστόσο αυτό είναι συνήθως η εξαίρεση και όχι ο κανόνας.25, 45

    Μια άλλη προσέγγιση για το μηχανισμό που εξηγεί τη δραστικότητα των μακρολίδων ενάντια στα εξωκυττάρια παθογόνα είναι η παρακάτω:

    Μετά την κατανομή του φαρμάκου στους ιστούς και τη μεγιστοποίηση του επιπέδου του, αρχίζει η αργή και σταδιακή μετακίνησή του από τα κύτταρα προς τον εξωκυττάριο χώρο, διότι τα επίπεδα στη συστηματική κυκλοφορία πέφτουν. Έτσι όμως τα παθογόνα που βρίσκονται προσκολλημένα στην επιφάνεια των κυττάρων εκτίθενται διαρκώς στο φάρμακο. Η αζιθρομυκίνη διατηρεί ενδοκυττάρια επίπεδα που τροφοδοτούν για μέρες μετά τη λήξη της θεραπείας αυτό το φαινόμενο.46,47
    Χαρακτηριστικά σε ένα μοντέλο πνευμονιοκοκκικής πνευμονίας σε ποντίκια με τη χρήση κεθρομυκίνης (μιας νέας κετολίδης) για τη θεραπεία, οι δείκτες AUC/MIC και Cmax/MIC συσχετίζονταν καλύτερα με τη μείωση των βακτηριακών πληθυσμών, ενώ η βακτηριοκτόνος δράση ήταν ανεξάρτητη της ανθεκτικότητας στις μακρολίδες. Όταν μάλιστα το πηλίκο Cmax/MIC ήταν πάνω από 10 η επιβίωση διπλασιαζόταν.46

Συμπεράσματα

1.    Η χορήγηση ενός αντιβιοτικού σε ασθενή που υποψιαζόμαστε βακτηριακή λοίμωξη, χωρίς να υπάρχει πραγματικά, όχι μόνο δεν ωφελεί τον ασθενή, αλλά τον εκθέτει στον κίνδυνο των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου και στον κίνδυνο μια μελλοντική λοίμωξη να είναι από ανθεκτικό στο αντιβιοτικό αυτό στέλεχος.

2.    Η εκλογή του αντιβιοτικού οφείλει να γίνεται πάντα με βάση τις διεθνείς οδηγίες, εκτιμώντας όμως κάθε φορά αν υπάρχουν ιδιαιτερότητες στον εκάστοτε ασθενή. Ένα αντιβιοτικό θα δυσκολευτεί πολύ να φτάσει και να δράσει σε θέση που δεν υπάρχει ικανοποιητική αιμάτωση.

3.    Η φαρμακοκινητική παράμετρος που καθορίζει την αποτελεσματικότητα των β-λακταμικών και χρόνο-εξαρτώμενων αντιβιοτικών είναι ο χρόνος  που η συγκέντρωσή τους διατηρείται πάνω από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση.

4.    Η συνεχής έγχυση φαίνεται να έχει ίδια αποτελέσματα σε κλινικό επίπεδο, καλύτερα όμως σε φάρμακο-οικονομικό επίπεδο, ενώ ο ρόλος της αξίζει να διευκρινιστεί για ειδικές κατηγορίες ασθενών όπως εκείνοι με κυστική ίνωση.

5.    Η παράμετρος της συμμόρφωσης στη χορήγηση έχει καταλυτικό ρόλο στη δράση των β-λακταμικών αντιβιοτικών. Αξίζει να λαμβάνεται υπόψη κάθε φορά που η συμμόρφωση είναι πιθανό να μην τηρείται διότι η απώλεια δόσεων επιτείνει το υπό την MIC φαίνομενο που οδηγεί στην επιλογή ανθεκτικών στελεχών.

6.    Η φαρμακοκινητική παράμετρος που καθορίζει την αποτελεσματικότητα των αμινογλυκοσίδων είναι το πηλίκο της μέγιστης συγκέντρωσης προς την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση, και όταν αυτό φτάνει τιμές πάνω από το δέκα, ελαχιστοποιείται ο χρόνος επανόδου των δεικτών της λοίμωξης (πυρετός, λευκά αιμοσφαίρια) στο φυσιολογικό.

7.    Οι φθοριοκινολόνες έχουν φάσμα κατάλληλο για αντιμετώπιση λοιμώξεων τόσο από gram(-) όσο και από gram(+) παθογόνα, και ο καλύτερος δείκτης της κλινικής τους αποτελεσματικότητας είναι το πηλίκο της περιοχής κάτω από την καμπύλη προς της ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση, το οποίο για καλύτερα αποτελέσματα θα πρέπει να είναι πάνω από 125 για τα gram(-) παθογόνα και πάνω από 40 για gram(+) παθογόνα, όπως ο S.pneumoniae.

8.    Οι μακρολίδες δεν μπορούμε να πούμε πως έχουν κάποια φαρμακοκινητική σταθερά που να αποτελεί καθοριστικό παράγοντα για να προβλέπουμε την αποτελεσματικότητά τους. Ωστόσο, η μελέτη των μεγεθών AUC/MIC, Cmax/MIC στον τόπο δράσης τους, δηλαδή στα μακροφάγα, στο υγρό που επαλείφει το επιθήλιο κλπ, μπορεί να μας δώσει απαντήσεις για τις φαρμακοκινητικές τους ιδιότητες. Ωστόσο η εμπειρία της κλινικής πράξης τα καθιστά πρώτης γραμμής φάρμακα για τη θεραπεία της πνευμονίας της κοινότητας.

Βιβλιογραφία:

1.    Καφετζής ΔΑ. Αντιμικροβιακά φάρμακα: Πρόληψη και θεραπεία Λοιμώξεων. 1η έκδοση. Αθήνα, Εκδόσεις Ζήτα;1994.

2.    Shargel L and Yu ABC. Applied biopharmaceutics and pharmacodynamics. 3rd ed.  East Norwalk. Appleton-Century-Crofts; 1993.

3.    Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC. Φαρμακολογία. 2η έκδοση. Αθήνα, Εκδόσεις Παρισιάνου; 1997.

4.    International Society of Anti-Infective Pharmacology. Διαθέσιμο στην ηλεκτρονική διεύθυνση http://www.isap.org/ (κάτω από τον τίτλο: Derendorf H. The general concepts of Pharmacokinetics and pharmacodynamics).

5.    Bergogne-Berezin E. and Vallee E. Respiratory Infections: Diagnosis and Management: Pharmacokinetics of Antibiotics in Respiratory Tissues and Fluids. 3rd ed. New York, Raven Press, Ltd; 1994.

6.    Bergogne-Berezin E. Clinical role of protein binding of quinolones. Clin Pharmacokinet 2002;41:741-750. [PubMed]

7.    Bergogne-Berezin E. Pharmacodynamics of antibiotics in the respiratory tree. Expert Opin Pharmacother 2004;5(1):15-23. [PubMed]

8.    Mueller M, de la Pena A, Derendorf H. Issues in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Anti-Infective Agents: Kill Curves versus MIC. Antimicrob Agents Chemother 2004;2:369-377. [PubMed]

9.    Goldberg J and Owens R. Optimizing antimicrobial dosing in the critically ill patient. Curr Opin Crit Care 2002;8:435-440. [PubMed]

10.    Odenholt I. Pharmacodynamic effects of sub inhibitory antibiotic concentrations. Int J Antimicrob Agents 2001;17:1-8. [PubMed]

11.    Cars O, Odenholt I. The postantibiotic sub-MIC effect in vitro and in vivo. J Antimicrob Chemother 1993;31:Suppl D:159-66. [PubMed]

12.    Craig WA. Basic pharmacodynamics of antibacterials with clinical applications to the use of β-lactams, glycopeptides and linezolid. Infect Dis Clin North Am 2003:479-501. [PubMed]

13.    Craig WA. Choosing an antibiotic on the basis of pharmacodynamics. Ear Nose Throat J 1998;77:7-11. [PubMed]

14.    Barger A, Fuhst C and Wiedemann B. Pharmacological indices in antibiotic therapy J Antimicrob Chemother 2003;53: 893-898. [PubMed]

15.    Αντωνιάδης Α, Αντωνιάδης Γρ, Λεγάκης Ν, Τσελέντης Ι. Ιατρική Μικροβιολογία. 1η έκδ. Αθήνα, Εκδόσεις Πασχαλίδης; 2000.

16.    de la Pena A, Liu P, Derendorf H. Microdialysis in peripheral tissues. Adv Drug Deliv Rev 2000;45:189-216. [PubMed]

17.    Herkner H, Muller MR, Kreischitz N, et al. Closed-Chest Microdialysis to measure antibiotic penetration into human lung tissue. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:273-276. [PubMed]

18.    Brunner M, Derendorf H, Muller M. Microdialysis for in vivo pharmacokinetic/pharmacodynamic characterization of anti-infective drugs. Curr Opin Pharmacol 2005;5:1-5. [PubMed]

19.    Tomaseli F, Diittrich P, Maier A, et al. Penetration of piperacillin and tazobactam into pneumonic human lung tissue measured by in vivo microdialysis. Br J Clin Pharmacol 2003;55:620-624. [PubMed]

20.    Cazzola M, D' Amato G, Matera MG. Intrapulmonary penetration of antimicrobials and implications in the treatment of lower respiratory tract infections. Eur Respir Mon 2004;28:13-44.

21.    Levison ΜΕ. Pharmacodynamics of antimicrobial drugs. Infect Dis Clin North Am  2004;18:451-465. [PubMed]

22.    Jacobs MR. Optimisation of antimicrobial therapy using pharmacokinetic and pharmacodynamics parameters. Clin Microbiol Infect 2001;7:589-596. [PubMed]

23.    Turnidge JD. The pharmacodynamics of beta-lactams. Clin Infect Dis 1998;27:10-22. [PubMed]

24.    Kotapati S, Kuti JL, Nightingale CH, Nicolau DP. Role of pharmacodynamics in designing dosage regimens for β-lactams. Conn Med 2003;67:265-268. [PubMed]

25.    Amsden GW. Interrelationship of pharmacokinetics/pharmacodynamics: antibiotic dosing for the future. Eur Respir Mon 2004;29:1-12.

26.    Frei CR, Burgess DS. Continuous infusion of β-lactams for intensive care unit pulmonary infections. Cin Microbiol Infect 2005;11:418-421. [PubMed]

27.    Lipman J, Gomersall CD, Gin T, Joynt GM, Young RJ. Continuous infusion ceftazidime in intensive care: a randomized control trial. J Antimicrob Chemother 1999;43:309-311. [PubMed]

28.    Leder K, Turnidge JD, Korman TM, et al. The clinical efficacy of continuous-infusion flucloxacillin in serious staphylococcal sepsis. J Antimicrob Chemother 1999;43:113-118. [PubMed]

29.    Boseli E, Breith D, Dyflo F, et al. Steady-state plasma and intrapulmonary concentrations of cefepime in continuous infusion in critically ill patients with severe nosocomial pneumonia. Crit Care Med 2003;31:2102-2106. [PubMed]

30.    Kasiakou S, Sermaides GJ, Michalopoulos A, et al. Continuous versus intermittent intravenous administration of antibiotics: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet Infect Dis 2005;5:581-89. [PubMed]

31.    Viaene E, Chanteux H, Servais H, et al. Comparative stability studies of antipseudomonal b-Lactams for potential administration through portable elastometric pumps (home therapy for cystic fibrosis patients) and motor-operated syringes (intensive care units). Antimicrob Agents  Chemother 2002:2327-2332. [PubMed]

32.    Ελληνικός Οργανισμός Φαρμάκων. Εθνικό συνταγολόγιο. Αθήνα, Εκδόσεις του Ε.Ο.Φ; 2000.

33.    Kashuba ADM, Nafziger AN, Drusano GL, Bretino JS Jr. Optimizing aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia caused by gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623-9. [PubMed]

34.    Kashuba ADM, Bertino JS, Nafzinger AN. Dosing of aminoglycosides to rapidly attain pharmacodynamics goals and hasten therapeutic response by using individualized pharmacokinetic monitoring of patients with pneumonia caused by gram negative organisms. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:1842-4. [PubMed]

35.    Frimodt-Moller N. How predictive is PK/PD for antibacterial agents? Int J Antimicrob Agents 2002;19:333-339. [PubMed]

36.    Nicolau DP, Freeman CD, Belliveau PP, et al. Experience with once-daily aminoglycoside program admistered to 2184 adult patients. Antimicrob Agents Chemotherapy, 1995:39(3);650-655. [PubMed]

37.    Freeman CD, Nicolau DP, Belliveau PP, et al. Once-daily dosing of aminoglycosides: review and recommendations for clinical practice. J Antimicrob Chemother 1997; 39:677-686. [PubMed]

38.    Mehnotra P, De Gaudio R, Palazzo M. Antibiotic pharmacokinetic and pharmacodynamics considerations in critical illness. Intensive Care Med 2004;30:2145-2156. [PubMed]

39.    Lode H, Allewelt M. Role of newer fluoroquinolones in lower respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 2002;50:151-154. [PubMed]

40.    Croisier D, Chavanet P, Leque C, et al. Efficacy and pharmacodynamics of simulated human-like treatment with levofloxacin on experimental pneumonia induced with penicillin-resistant pneumococci with various susceptibilities to fluoroquinolones. J Antimicrob Chemother 2002;50:349-360. [PubMed]

41.    Ambrose PG, Grasela DM, Grasela TH, et al. Pharmacodynamics of fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae in patients with community-acquired respiratory tract infections. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2793-7. [PubMed]

42.    Boseli E, Breith D, Rimmele T, et al. Pharmacokinetics and intrapulmonary diffusion of levofloxacin critically ill patients with severe community-acquired pneumonia. Crit Care Med 2005;33: No 1. [PubMed]

43.    Forrest A, Nix DE, Ballow CH, et al. Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1073-1081. [PubMed]

44.    Ng W, Lutsar I, Wubbel L, et al. Pharmacodynamics of trovafloxacin in a mouse model of cephalosporin-resistant Streptococcus pneumoniae pneumonia. J Antimicrob Chemother 1999;43:811-816. [PubMed]

45.    Di Paolo A, Barbara C, Chella A, et al. Pharmacokinetics oh azithromycin in lung tissue bronchial washing and plasma in patients given multiple oral doses of 500mg and 1000mg daily. Pharmacol Res 2002;46:No 6. [PubMed]

46.    Nightingale CH. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of newer macrolides. Pediatr Infect Dis J 1997;16:438-443. [PubMed]

47.    Danesi R, Lupetti A, Barbara C, et al. Comparative distribution of azithromycin in lung tissue of patients given oral daily doses of 500mg and 1000mg. J Antimicrob Chemother 2003;51:939-945. [PubMed]

48.    Conte JE Jr, Golden JA, Kipps J, Zurlinden E. Steady-state plasma and intrapulmonary pharmacokinetics and pharmacodynamics of cethromycin. Antimicrob Agents Chemother 2004:3508-3515. [PubMed]


 
Τελευταία ανανέωση ( 04.05.08 )
 
< Προηγ.   Επόμ. >
[ Πίσω ]

Σχετικα Θεματα

Μικρα Νεα

Διαβάστε εδώ τα αποτελέσματα της πρόσφατης έρευνας της ΕΝΙΕΥ για την επαγγελματική εξουθένωση των ειδικευομένων ιατρών.