Skip to content

Green color

Narrow screen resolution  Wide screen resolution  Increase font size  Decrease font size  Default font size  Skip to content Default color Pink color Green color Green color
Τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές Εκτύπωση E-mail
Γράφει ο/η Κεραμάρης Νικόλαος   
14.11.08

"Randomize till it hurts"
Archibald Cochrane

α. εισαγωγή
 
Οι τυχαιοποιημένες έρευνες αντιπροσωπεύουν μία υποομάδα των προοπτικών ερευνών, στις οποίες οι θεραπευτικές επιλογές κατανέμονται τυχαία. Στις περισσότερες έρευνες πραγματοποιείται τυχαία κατανομή των ασθενών σε δύο ομάδες, μία που λαμβάνει τη νέα, πειραματική θεραπεία και μία που λαμβάνει εικονική θεραπεία (placebo) ή κάποια ήδη αποτελεσματική-αποδεκτή θεραπεία. Οι έλεγχοι με χρήση placebo προτιμώνται σχεδόν πάντα, διότι έτσι ο ασθενής δεν γνωρίζει το είδος της χορηγούμενης θεραπείας. Με αυτό τον τρόπο είναι δυνατή η μελέτη πρόσθετων χαρακτηριστικών ,όπως η λειτουργική κατάσταση ή η ποιότητα ζωής,  για τα οποία συνήθως προκύπτουν σφάλματα όταν οι ασθενείς γνωρίζουν το είδος της χορηγούμενης θεραπείας. Το ιδανικό είναι η έρευνα να παραμένει "τυφλή" και για τους ερευνητές (εκτός των ασθενών) που την διεξάγουν. Μια τέτοια έρευνα καλείται "διπλή τυφλή". Σε πολλές περιπτώσεις στην καρδιολογία, ειδικά όταν συγκρίνονται επεμβατικές μέθοδοι όπως η αγγειοπλαστική και η αορτοστεφανιαία παράκαμψη, καθίσταται αδύνατη η εφαρμογή διπλής τυφλής έρευνας (τόσο για τον ασθενή όσο και για τον ερευνητή). Στις περιπτώσεις αυτές, είναι μάλλον απίθανο να προκύψουν συστηματικά σφάλματα εφόσον τα υπό μελέτη χαρακτηριστικά είναι «σαφή», όπως το έμφραγμα του μυοκαρδίου και ο θάνατος.


β. Σχεδιασμός των Ερευνών

Μολονότι στις περισσότερες κλινικές έρευνες πραγματοποιείται ομότιμη τυχαιοποίηση των ασθενών μεταξύ δύο εναλλακτικών στρατηγικών, σε ορισμένες μελέτες οι ασθενείς τυχαιοποιούνται σε περισσότερες των δύο ομάδων, ειδικά εάν υπάρχει θεραπευτική παρέμβαση υψηλής και χαμηλής δοσολογίας προς σύγκριση με κάποια καθιερωμένη θεραπεία.1 Τα άρθρα θα πρέπει με σαφήνεια και λεπτομέρεια να παρουσιάζουν τη διαδικασία της τυχαιοποίησης, η οποία συνήθως πραγματοποιείται είτε μέσω σφραγισμένων φακέλων είτε τηλεφωνικώς (ως τμήμα μιας συγκεντρωτικής διεργασίας που αναπαράγεται μέσω τυχαίας αριθμητικής αλληλουχίας).2

Αντίθετα, "ευμετάβλητα" χαρακτηριστικά, όπως η ποιότητα ζωής, επηρεάζονται από το γεγονός ότι τόσο ο ασθενής όσο και ο γιατρός γνωρίζουν το είδος της εφαρμοζόμενης θεραπείας. Όσον αφορά στα ενδιάμεσα χαρακτηριστικά, όπως είναι η νοσηλεία ή το λειτουργικό status, είναι απαραίτητη η εξασφάλιση επαρκώς αυστηρών και αναπαραγώγιμων ορισμών προκειμένου να περιοριστούν τα συστηματικά σφάλματα. Τα εργαστήρια που ερμηνεύουν τα αποτελέσματα των εξετάσεων καθώς και οι επιτροπές οι οποίες είναι υπεύθυνες για τον έλεγχο των δεδομένων και της ασφάλειας και αποφασίζουν για τη συνέχιση ή τη διακοπή της έρευνας, θα πρέπει επίσης να υπόκεινται στις αρχές του τυφλού ελέγχου, ούτως ώστε οι κρίσεις τους να είναι ελεύθερες συστηματικών σφαλμάτων.

γ. Συμμόρφωση

Στις τυχαιοποιημένες έρευνες, κλειδί αποτελεί η συμμόρφωση (compliance) των ασθενών στη θεραπευτική παρέμβαση. Η συμμόρφωση δεν φαίνεται να διαταράσσεται σε εφάπαξ επεμβάσεις, όπως η αγγειοπλαστική και η αορτοστεφανιαία παράκαμψη. Παραταύτα, θα πρέπει να έχουμε κατά νου ότι οι ασθενείς καταγράφονται στις τυχιαοποιημένες έρευνες ακριβώς τη στιγμή της τυχαιοποίησής τους, με αποτέλεσμα να υπάρχει πάντα ένα διάστημα μεταξύ της τυχαιοποίησης και της έναρξης της χορηγούμενης αγωγής. Ακόμη και αν οι ασθενείς τελικά δεν συμμετέχουν στο προτεινόμενο θεραπευτικό σχήμα, είτε πρόκειται για συντηρητική αγωγή είτε για χειρουργική επέμβαση, θα πρέπει να παραμείνουν στην ομάδα που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν με βάση την αρχή της "πρόθεσης προς θεραπεία".

Υπάρχει εξ ορισμού θεμελιώδης διαφορά μεταξύ εκείνων των ασθενών που δέχθηκαν να λάβουν την αγωγή και αυτών που δεν δέχθηκαν, ενώ είναι εξαιρετικά σημαντικό να συμπεριλαμβάνονται όλοι οι ασθενείς στα τελικά αποτελέσματα της έρευνας ανεξάρτητα από το εάν έλαβαν τη χορηγούμενη θεραπεία ή συμμορφώθηκαν με αυτή. Μόνο με βάση την αρχή της «πρόθεσης προς θεραπεία» είναι δυνατόν να εκτιμηθεί από τους ερευνητές η αποτελεσματικότητα της εφαρμοζόμενης θεραπείας. Η αποτελεσματικότητα κρίνεται από το αν η θεραπεία είχε μεγαλύτερο όφελος απ? ότι βλαπτική επίδραση στους ασθενείς που συμφώνησαν να τη λάβουν, τη στιγμή που ο ιατρός καλείται να λάβει την αντίστοιχη απόφαση. Για παράδειγμα, σε έρευνα του  Veterans Administration στην οποία πραγματοποιήθηκε σύγκριση μεταξύ της αορτοστεφανιαίας παράκαμψης και της συντηρητικής αγωγής σε ασθενείς με σταθερή στηθάγχη, ορισμένοι υποστήριξαν ότι οι ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί στην ομάδα της αορτοστεφανιαίας παράκαμψης και απεβίωσαν πριν υποβληθούν στην επέμβαση δεν θα πρέπει να συμπεριληφθούν στους "χειρουργικούς θανάτους". Όταν έγινε η συγκεκριμένη έρευνα, ωστόσο, ήταν σύνηθες να υπάρχει μεγάλος χρόνος αναμονής  για τους ασθενείς που θα υποβάλλονται σε επέμβαση, οπότε κατά τη σύγκριση των δύο μεθόδων (αορτοστεφανιαία παράκαμψη  -συντηρητική αγωγή) η περίοδος αναμονής θα πρέπει να συνεκτιμάται με τα αποτελέσματα της χειρουργικής επέμβασης. Διαφορετικά, οι βαρέως πάσχοντες που είχαν τυχαιοποιηθεί στην ομάδα της χειρουργικής θεραπείας και οι οποίοι είχαν τις περισσότερες πιθανότητες να αποβιώσουν κατά την περίοδο αναμονής, θα έπρεπε να αποκλειστούν από την ομάδα αυτή. Αυτό θα είχε σαν άμεση συνέπεια στην ομάδα της χειρουργικής θεραπείας να περιλαμβάνονται ασθενείς με ελαφρύτερη κλινική εικόνα και επομένως τα τελικά αποτελέσματα αυτού του τύπου θεραπευτικής προσέγγισης να εμφανίζονται σαφώς καλύτερα από τα πραγματικά.
 
Φυσικά, οποιαδήποτε καθυστέρηση ή μη συμμόρφωση στην αγωγή, οδηγεί σε αξιοσημείωτη μείωση της αποτελεσματικότητάς της, καθιστώντας έτσι αναγκαία την αναζήτηση εναλλακτικής στρατηγικής που να βελτιώνει τη συμμόρφωση. Συχνά χρησιμοποιείται ο όρος «αποτελεσματική» για να περιγράψει τη θεραπευτική παρέμβαση που βελτιώνει το τελικό αποτέλεσμα σε εκείνους που πραγματικά συμμορφώνονται προς αυτή. Οι έρευνες της αποτελεσματικότητας λειτουργούν ως προάγγελοι για την ανάπτυξη βελτιωμένων τεχνικών, οι οποίες τελικά καταδεικνύουν εάν το χορηγούμενο θεραπευτικό σχήμα είναι αποτελεσματικότερο.

δ. Γενικευσιμότητα

Μια τυχαιοποιημένη έρευνα θα πρέπει να είναι γενικεύσιμη σε όλα τα είδη ασθενών που συμπεριλαμβάνονται σε αυτήν. Παραταύτα, συνήθως μόνο ένας μικρός αριθμός ασθενών με συγκεκριμένη διάγνωση περιλαμβάνεται στις τυχαιοποιημένες έρευνες. Για παράδειγμα, οι ασθενείς στους οποίους συνυπάρχουν πρόσθετες καταστάσεις που μπορεί να αποβούν μοιραίες μειώνοντας το προσδόκιμο επιβίωσης χωρίς να σχετίζονται με την υπό μελέτη νόσο, πρέπει να αποκλειστούν από την έρευνα, επειδή αυτές οι καταστάσεις μπορούν να αλληλεπιδρούν με την υπό εξέταση νόσο όσον αφορά τη νοσηλεία, τη θνησιμότητα ή τη νοσηρότητα. Κατ' αναλογία, η εγκυρότητα μιας τυχαιοποιημένης έρευνας εξαρτάται αποκλειστικά από το βαθμό εφαρμογής των βασικών αρχών του σχεδιασμού της έρευνας στους ασθενείς που συμπεριελήφθησαν σε αυτήν.

ε. Ζητήματα Ανάλυσης

Προκειμένου να εκτιμηθεί το αποτέλεσμα μιας θεραπευτικής παρέμβασης, είναι απαραίτητο να διασφαλιστεί ότι τόσο η ομάδα της παρέμβασης όσο και η ομάδα των μαρτύρων αντιμετωπίζονται πανομοιότυπα (με μόνη εξαίρεση αυτή καθαυτή την παρέμβαση). Εάν, για παράδειγμα, δοκιμαστεί ένα νέο φάρμακο σε συνδυασμό με στενότερη παρακολούθηση ή με κάποια άλλη επικουρική θεραπεία, είναι συχνά αδύνατο να γίνει διάκριση ανάμεσα στα οφέλη του ίδιου του φαρμάκου και σ?'αυτά των συνοδών θεραπευτικών παρεμβάσεων.

Μολονότι μέσω της τυχαιοποίησης θα πρέπει να δημιουργούνται ομάδες αντίστοιχου βασικού κινδύνου κατά την έναρξη της έρευνας, αυτή καθαυτή η διαδικασία της τυχαιοποίησης είναι ατελής. Σε μια τυχαιοποιημένη έρευνα, θα πρέπει να πραγματοποιείται σύγκριση των βασικών χαρακτηριστικών ανάμεσα στην ομάδα της παρέμβασης και εκείνη των μαρτύρων. Ακόμη και εάν κανένας από τους παράγοντες δεν διαφέρει σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων, είναι σύνηθες κατά την αναφορά των αποτελεσμάτων της έρευνας να πραγματοποιείται ανάλυση των «βασικών» διαφορών, προκειμένου να διασφαλιστεί η διάκριση του αποτελέσματος της παρέμβασης από πιθανές διαφορές στην αρχική πρόγνωση.

στ. Μέγεθος θεραπευτικού Αποτελέσματος

Προκειμένου να αποτιμηθεί η χρησιμότητα των αποτελεσμάτων μιας τυχαιοποιημένης έρευνας για τον κλινικό γιατρό, είναι εξαιρετικά σημαντική η κατανόηση του μεγέθους του θεραπευτικού αποτελέσματος. Μολονότι στις τυχαιοποιημένες έρευνες συνήθως αναφέρεται το ποσοστό μείωσης των καταληκτικών σημείων (κατ' αναλογία με τη μείωση του σχετικού κινδύνου), το απόλυτο μέγεθος του θεραπευτικού αποτελέσματος (η μεταβολή του απόλυτου κινδύνου) είναι εξαιρετικής σημασίας τόσο για τον ασθενή όσο και για τον θεράποντα ιατρό, όσον αφορά την εκτίμηση της άξιας της συγκεκριμένης θεραπευτικής παρέμβασης έναντι των άλλων επιλογών. Εναλλακτική μέθοδος ποσοτικής εκτίμησης του αποτελέσματος μιας παρέμβασης αποτελεί ο υπολογισμός του αριθμού των ασθενών στους οποίους θα πρέπει να χορηγηθεί η θεραπεία προκειμένου να επιτευχθεί ένα συγκεκριμένο όφελος, όπως είναι η διάσωση μιας ζωής ή η εξασφάλιση ενός πρόσθετου χρόνου ζωής. Για παράδειγμα, εάν μια παρέμβαση μειώνει τη θνησιμότητα από 6% σε 4% σε 1έτος, ο απόλυτος κίνδυνος μειώνεται κατά 2%, ο σχετικός κίνδυνος κατά 50%, ενώ 50 ασθενείς θα πρέπει να λάβουν τη θεραπεία, διάρκειας 1 έτους, προκειμένου να σωθεί μια ζωή.

ζ. Ανάλυση Υποομάδων

Συχνά είναι απαραίτητη η εφαρμογή ανάλυσης υποομάδων ως τμήμα των τυχαιοποιημένων ερευνών, προκειμένου να διαπιστωθεί εάν συγκεκριμένα είδη ασθενών είναι πιθανότερο να ωφεληθούν ή να ζημιωθούν από τη συγκεκριμένη θεραπευτική παρέμβαση. Οι υποομάδες θα πρέπει να καθορίζονται πριν την ανάλυση των δεδομένων, ώστε να αποφεύγονται τα συστηματικά σφάλματα που σχετίζονται με τις πολλαπλές αναλύσεις των δεδομένων. Σε μια τυχαιοποιημένη έρευνα, κάθε μη προκαθορισμένη υποομάδα υπόκειται σε ποικίλα σφάλματα διαλογής, με αποτέλεσμα είτε το δείγμα των ασθενών να μην είναι αντιπροσωπευτικό είτε οι επιλεγέντες ασθενείς να μην είναι τυχαιοποιημένοι, μολονότι μοιράζονται κάποια κοινά χαρακτηριστικά. Οι αναγνώστες θα πρέπει να είναι ιδιαίτερα επιφυλακτικοί όσον αφορά τις έρευνες στις οποίες πραγματοποιείται σύγκριση μεταξύ αποκρινόμενων  και μη αποκρινόμενων στην αγωγή, άπαξ και οι αποκρινόμενοι μπορεί να διαφέρουν σημαντικά στην αρχική πρόγνωση.

Είναι γενικά αποδεκτό ότι η ανάλυση υποομάδων είναι εγκυρότερη όταν πραγματοποιείται ως μέρος μιας έρευνας στην οποία η συνολική διαφορά είναι μεγάλη. Όταν μία μελέτη αποτυγχάνει να καταδείξει την ύπαρξη σημαντικής διαφοράς, η αναδρομική ανάλυση σχεδόν πάντοτε καταδεικνύει υποομάδες στις οποίες η θεραπευτική παρέμβαση ήταν ευεργετική ή επιζήμια. Ανάλογα ευρήματα, χωρίς να θεωρούνται οριστικά, μπορούν να εγείρουν υποθέσεις στις οποίες θα βασιστούν οι μελλοντικές δοκιμασίες.

η. Άλλα Συστηματικά Σφάλματα

Το φαινόμενο Hawthorne βασίζεται στο γεγονός ότι η αποτελεσματικότητα της εφαρμοζόμενης θεραπευτικής αγωγής μπορεί να εμφανίζεται πλασματικά βελτιωμένη επειδή οι ασθενείς πιστεύουν ότι υποβάλλονται σε πληρέστερο έλεγχο κατά τη συμμετοχή τους στην έρευνα και όχι εξαιτίας αυτής καθαυτής της αγωγής. Η «σύγκλιση προς τη μέση τιμή» αποτελεί φαινόμενο το οποίο βασίζεται στην τάση των ακραίων, αρχικά, μετρήσεων να προσεγγίζουν περισσότερο τη μέση τιμή σε επόμενες μετρήσεις, ακόμα και σε απουσία παρέμβασης. Για παράδειγμα, μεταξύ των ατόμων που επιλέγονται να συμμετέχουν στη συγκεκριμένη έρευνα με κριτήριο την υψηλή αρτηριακή πίεση, υπάρχουν ορισμένα άτομα στα οποία η επιλογή βασίζεται σε μια μεμονωμένη μέτρηση η οποία τυγχάνει να είναι ασυνήθιστα υψηλή. Σε επόμενη μέτρηση, η φαινομενική βελτίωση της πίεσής τους οφείλεται, απλά, στην επαναφορά της προς τη μέση τιμή.

Το κυριότερο πλεονέκτημα των τυχαιοποιημένων ερευνών συνίσταται στο ότι αποτελούν το μέσο με τα λιγότερα συστηματικά σφάλματα για την εκτίμηση του οφέλους ή της ζημίας μιας θεραπευτικής παρέμβασης. Ωστόσο, εξ ορισμού, οι τυχαιοποιημένες έρευνες χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση μιας θεραπευτικής μεθόδου η οποία εκ προοιμίου θεωρείται αποτελεσματικότερη σε σύγκριση με την ήδη χορηγούμενη θεραπεία ή με την πλήρη έλλειψη θεραπευτικής παρέμβασης. Επομένως, οι τυχαιοποιημένες έρευνες δεν χρησιμοποιούνται στην αξιολόγηση παρεμβάσεων ? όπως το κάπνισμα ? που θεωρούνται επιζήμιες. Έχουν, επίσης, το μειονέκτημα ότι είναι πολυδάπανες και εμφανίζουν στατιστικές - μαθηματικές δυσκολίες.

θ. Έρευνες Ανάλογες των Πειραματικών

Σε μερικές περιπτώσεις, απαιτούνται έρευνες ανάλογες των πειραματικών, επειδή η τυχαιοποίηση μπορεί να μην πρακτική ή να έχει υπερβολικό κόστος. Αυτές οι έρευνες είναι πιο κατάλληλες για την εκτίμηση ενός προγράμματος παρά για τη μελέτη κάποιας θεραπείας χορηγούμενης σε συγκεκριμένους ασθενείς. Για παράδειγμα, στην περίπτωση που η χορηγούμενη σε κάποιο ίδρυμα αγωγή επανασχεδιάζεται κατά τέτοιο τρόπο ώστε η καθιερωμένη θεραπεία να μην εφαρμόζεται πλέον ή να εφαρμόζεται ριζικά τροποποιημένη από την υπό μελέτη παρέμβαση, ενδεχομένως είναι απαραίτητη η χρήση μιας ομάδας ελέγχου από κάποιο άλλο ίδρυμα ή από μία διαφορετική χρονική περίοδο. Παραταύτα, και αυτές οι έρευνες υπόκεινται σε πληθώρα συστηματικών σφαλμάτων, συμπεριλαμβανομένης της αδυναμίας πιστοποίησης της ομοιότητας μεταξύ των ασθενών που συμμετέχουν στις ομάδες παρέμβασης και ελέγχου. Επιπρόσθετα, παροδικές ή μόνιμες μεταβολές, μη σχετιζόμενες με την παρέμβαση, είναι δυνατόν να είναι σημαντικότερες από αυτή καθαυτή την παρέμβαση. Εξαιρετικής σημασίας για την ερμηνεία των ερευνών αυτών είναι η πραγματοποίηση επαρκών παράλληλων ελέγχων καθώς και ο αποκλεισμός ή η ρύθμιση των παροδικών μεταβολών. Μία προσέγγιση έγκειται στην εφαρμογή χρονικών σειρών, κατά την οποία το πρόγραμμα εφαρμόζεται για συγκεκριμένες χρονικές περιόδους οι οποίες και εναλλάσσονται, προκειμένου να εξασφαλισθεί επαρκής έλεγχος των παροδικών και λοιπών επιδράσεων.

ι. μετα-ανάλυση

Επειδή ακόμη και οι μεγαλύτερες έρευνες συχνά δεν διαθέτουν επαρκή ισχύ για τον αποκλεισμό μικρών διαφορών, η μετα-ανάλυση αποτελεί μέθοδο η οποία συνδυάζοντας τα αποτελέσματα των τυχαιοποιημένων ερευνών, αυξάνει το συνολικό μέγεθος του δείγματος και επιβεβαιώνει την ύπαρξη αληθινών διαφορών. Οι μετα-αναλύσεις είναι πιθανότερο να αποδειχθούν χρήσιμες είτε όταν οι συνδυαζόμενες έρευνες είναι ανάλογες είτε όταν οι μελέτες αναφέρονται σε πρόσφατες θεραπευτικές αγωγές, ή, τέλος, όταν είναι σχετικά απίθανο να υπάρχουν συστηματικά σφάλματα δημοσίευσης, όπως για παράδειγμα να δημοσιεύονται μόνο οι θετικές και όχι οι αρνητικές έρευνες.

Στις επίσημες μετα-αναλύσεις χρησιμοποιούνται μέθοδοι προτύπωσης, προκειμένου να διασφαλιστεί ότι όλες οι πιθανές σχετιζόμενες έρευνες έχουν μελετηθεί και βρεθεί ότι πληρούν ακόμη και τα αυστηρότερα μεθοδολογικά κριτήρια και ότι τα αποτελέσματά τους έχουν προκύψει μετά από κατάλληλη στατιστική ανάλυση. Τα αποτελέσματα των μετα-αναλύσεων συνήθως απεικονίζονται σε ένα συνοπτικό σχεδιάγραμμα, στο οποίο παρουσιάζεται το σχετικό όφελος ή ζημία των μεμονωμένων ερευνών (με χρήση του 95% CI) καθώς και η συνολική εκτίμηση όσον αφορά τη συνολική επίδραση της παρέμβασης.

Σε γενικές γραμμές, οι μετα-αναλύσεις είναι χρησιμότερες στη σύνοψη των αποτελεσμάτων πολλαπλών, μεγάλου μεγέθους ερευνών, σε σύγκριση με τη σύνοψη αποτελεσμάτων πολύ μικρών ερευνών τα οποία υπόκεινται συχνότερα σε συστηματικά σφάλματα. Επομένως, οι μετα-αναλύσεις φαίνεται ότι περισσότερο συμπληρώνουν, παρά υποκαθιστούν, τις μεγάλες κλινικές έρευνες, ενώ η χρησιμότητά τους είναι μεγαλύτερη όταν υπάρχει γενική συμφωνία μεταξύ των παρουσιαζομένων ερευνών παρά όταν χρησιμοποιούνται για την επίλυση σημαντικών διαφορών μεταξύ των μελετών. Για παράδειγμα, οι μετα-αναλύσεις σχετικά με τη θρομβόλυση προέβλεψαν τα αποτελέσματα που τελικά προέκυψαν στις μεγάλες έρευνες, σε αντίθεση με τις μετα-αναλύσεις για την επίδραση του μαγνησίου και της νιτρογλυκερίνης στο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου οι οποίες ήρθαν σε αντιδιαστολή με τα αποτελέσματα των μετέπειτα μεγάλων ερευνών.


Βιβλιογραφία:


1.    Glantz SA. Primer of biostatistics. 3rd ed. New York ; London: McGraw Hill; 1992.

2.    Guyatt GH, Sackett DL, Cook DJ. Users' guides to the medical literature. II. How to use an article about therapy or prevention. A. Are the results of the study valid? Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 1993;270(21):2598-601.
Τελευταία ανανέωση ( 14.11.08 )
 
< Προηγ.   Επόμ. >
[ Πίσω ]

Σχετικα Θεματα

Μικρα Νεα

Διαβάστε εδώ οδηγίες για υποβολή κειμένων στο Medtime