Skip to content

Green color

Narrow screen resolution  Wide screen resolution  Increase font size  Decrease font size  Default font size  Skip to content Default color Pink color Green color Green color
Αρχική σελίδα arrow Νέα και απόψεις arrow Απόψεις arrow Ο ρόλος της στατιστικής στην ιατρική: Το παράδειγμα των μελετών γενετικής συσχέτισης.
Ο ρόλος της στατιστικής στην ιατρική: Το παράδειγμα των μελετών γενετικής συσχέτισης. Εκτύπωση E-mail
Γράφει ο/η Νίξον Αλέξανδρος   
17.02.07
    "There are lies, damned lies and statistics" (υπάρχουν ψέματα, καταραμένα ψέματα και στατιστική). Η συγκεκριμένη ρήση που έχει αποδoθεί στον αμερικανό συγγραφέα Mark Twain, ανακεφαλαιώνει εύστοχα την άποψη που έχουν πολλοί ιατροί για την βιοϊατρική έρευνα. Ένα μεγάλο τμήμα των ιατρικών μελετών στηρίζονται σχεδόν αποκλειστικά στην εγκυρότητα των στατιστικών τους μεθόδων για να αποδείξουν μια συγκεκριμένη θέση. Βέβαια όπως γνωρίζουν σχέδον όλοι, αν κάποιος κατέχει άριστη γνώση της στατιστικής, τότε μπορεί να αποδείξει σχεδόν τα πάντα... 
   
 Προφανώς ο κλινικός ιατρός δε χρειάζεται να κατέχει εξειδικευμένες γνώσεις στατιστικής μεθοδολογίας για να φέρει εις πέρας το έργο του σε καθημερινή βάση. Τέτοιες γνώσεις όμως είναι απαραίτητες για οποιονδήποτε επιθυμεί να συμμετέχει στην ιατρική έρευνα και στον οποιονδήποτε επιθυμεί να αξιολόγησει την ποιότητα της. Τις τελευταίες δύο δεκαετίες οι μελέτες γενετικής συσχέτισης (genetic association studies) έχουν χρησιμοποιηθεί για να βρεθούν πιθανές συσχετίσεις μεταξύ λειτουργικών πολυμορφισμών σε συγκεκριμένα γονίδια και τον κίνδυνο νόσησης από διάφορες πολυπαραγοντικές ασθένειες (π.χ. καρκίνος). Οι συγκεκριμένες μελέτες είναι τυπικές case-control (ασθενείς-μάρτυρες) μελέτες, όπου εξετάζεται η συχνότητα της εν λόγω μετάλλαξης στους ασθενείς  και στους μάρτυρες. Αν προκύψει στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ της συχνότητας της μετάλλαξης στους ασθενείς και στους μάρτυρες, τότε ενδεχομένως ο πολυμορφισμός (η μετάλλαξη δηλαδή) να σχετίζεται με την ασθένεια.
 
Ας το πούμε πιο αναπαραστατικά: Υπάρχει στο γονίδιο Χ μια θέση στην οποία έχει βρεθεί ένας πολυμορφισμός με δύο αλλήλια, τα Α και Β. Επομένως οι πιθανοί γονότυποι είναι ΑΑ, ΑΒ και ΒΒ. Αν ο πολυμορφισμός αυτός επηρεάζει τη λειτουργία ή την παραγωγή ενός μορίου που γνωρίζουμε ότι παίζει ρόλο σε μια ασθένεια, τότε μπορούμε να το ελέγξουμε κάνοντας μια τυπική μελέτη ασθενών-μαρτύρων. Τα κλασικά προβλήματα που διέπουν οποιαδήποτε μελέτη ασθενών-μαρτύρων, ισχύουν και στην περίπτωση αυτή όπως π.χ. η κατάλληλη επιλογή των μαρτύρων, αν το δείγμα είναι αρκετά μεγάλο για να αποκαλυφτεί μια ενδεχόμενη συσχέτιση (δηλαδή για να αποφύγουμε την πιθανότητα ψευδώς αρνητικού αποτελέσματος) κ.ό.κ. Μάλιστα οι συγκεκριμένες μελέτες είναι γνωστές για τα αντιφατικά αποτελέσματα που προκύπτουν μεταξύ των διαφορετικών ερευνητικών ομάδων και σε πολλές περιπτώσεις είναι ιδιαίτερα δύσκολο να αποσαφηνιστεί για ποιο λόγο προκύπτουν αντικρούομενα συμπεράσματα. Αν και υπαρχουν διάφορες εξηγήσεις, θα εστιάσω σε ένα συγκερκιμένο θέμα.

Ένα ιδιαίτερο πρόβλημα που πρέπει να αποσαφηνιστεί σε αυτές τις μελέτες είναι αν η κατανομή των γονοτύπων στους μάρτυρες αντιστοιχεί σε αυτά που προβλέπει η αρχή των Hardy-Weinberg ή αλλιώς αν βρίσκονται σε Hardy-Weinberg (H-W) ισορροπία. Αν υποθέσουμε ότι η συχνότητα του αλλήλιου Α στον πληθυσμό είναι p και του Β είναι q, τότε πολύ απλά καταλαβαίνουμε ότι p + q = 1 και (p + q)2 = 1. Αν τηρούνται ορισμένες βασικές προϋποθέσεις στον πληθυσμό που μελετάμε (όπως πχ. να μην υπάρχει σημαντική μετανάστευση πληθυσμών) τότε η συχνότητα των γονοτύπων που αναμένουμε είναι για τους ΑΑ p2, τους ΑΒ 2pq και τους ΒΒ q2. Απόλύτη ταύτιση των παρατηρούμενων συχνοτήτων με τις αναμενόνμενες βάσε H-W δεν είναι συχνή, αλλά οποιαδήποτε στατιστικά σημαντική απόκλιση από τη συγκερκιμένη αρχή μπορεί να επηρεάσει σημαντικά τη στατιστική ανάλυση και να οδηγήσει σε ψευδή συμπεράσματα 1-3. Προφανώς δεν αποσκοπώ στο να κάνω μαθήματα πληθυσμιακής γενετικής (ένα αντικείμενο στο οποίο ούτως ή άλλως δεν είμαι ειδήμων). Το πρόβλημα που προκύπτει όμως είναι ότι  σύμφωνα με αρκετές μετα-αναλύσεις σε ένα αξιοπρόσεκτο τμήμα των μελετών γενετικής συσχέτισης η ισορροπία H-W παραβιάζεται (υπολογίζεται γύρω στο 10%) 2,3. Σύμφωνα με τη δεύτερη μετα-ανάλυση (η οποία ανέλυσε αποκλειστικά μελέτες δημοσιευμένες σε 3 επιθεωρήσεις γενετικής ιατρικής με το μεγάλυτερο impact factor στην κατηγορία τους) στις περισσότερες περιπτώσεις όπου παραβιάζεται η ισορροπία Η-W οι συγγραφείς δεν το αναφέρουν ή ακόμη χειρότερα ισχυρίζονται ότι δεν παραβιάζεται 3. Άσχετα αν οι συγγραφείς επιδίδονται σε αυτές τις πρακτικές σκοπίμως ή άθελά τους, βαρύτερη ευθύνη βαρύνει τις ίδιες τις επιθεωρήσεις (journals), οι οποίες αναλάμβανουν να δημοσιεύσουν μελέτες με ελλιπή ή ακόμη χειρότερα ψευδή στοιχεία.

Ως παράδειγμα μπορώ να αναφερθώ σε δύο μελέτες, σε δύο διαφορετικές επιθεωρήσεις, που μελετούν την πιθανή συσχέτιση ενός πολυμορφισμού στον παράγοντα πήξεως ΧΙΙ (FXII) και την καρδιαγγειακή νόσο 4,5. Στην πρώτη μελέτη οι ερευνητές δεν κάνουν ούτε μια αναφορά στην ισορροπία H-W και στη δεύτερη αναφέρουν ότι κατανομές των γονοτύπων όντως συμφωνούν με την αρχή H-W, πράγμα το οποίο είναι ψευδές διότι αν κάνει κάποιος ένα απλό exact test (υπάρχουν δωρέαν προγράμματα στο διαδίκτυο που ελέγχουν τη συμβατότητα με το HWE σε κλάσματα του δευτερολέπτου) θα διαπιστώσει ότι οι κατανομές διαφέρουν σημαντικά από τις προβλεπόμενες! Η παρατήρηση αποκτά ακόμη μεγαλύτερη σημασία αν αναλογιστεί κανείς ότι και οι δύο συγκεκριμένες επιθεωρήσεις έχουν βαθμό αντικτύπου (impact factor) που κυμαίνεται μεταξύ 4,5-6. Το πιο πιθανό είναι ότι οι ερευνητές και στις δύο περιπτώσεις απλά δεν έλεγξαν αν ισχύει το H-W και το πιο σημαντικό είναι ότι οι κριτές (reviewers) που αξιολόγησαν τις μελέτες επίσης απέφυγαν τον έλεγχο.
 
Ο λόγος που αποφάσισα να σχολιάσω το συγκερκιμένο ζήτημα είναι ότι μετά από την ανάλυση του ανθρώπινου γονιδιώματος και την αναγνώριση διαφόρων θέσεων όπου υπάρχουν πολυμορφισμοί, έχει υπάρξει μια έκρηξη μελετών γενετικής συσχέτισης. Σύμφωνα με τις μετα-αναλύσεις, αν αποκλειστούν οι μελέτες στις οποίες παραβιάζεται η ισορροπία H-W, τότε πολλές συσχετίσεις μεταξύ πολυμορφισμών και ασθενειών παύουν να είναι στατιστικά σημαντικές πράγμα το οποίο έχει τεράστια σημασία για τη συνέχιση της έρευνας στο ίδιο αντικείμενο 2,3. Κατά δεύτερο λόγο η απόκλιση από την αρχή H-W μπορεί να εξηγήσει σε μερικές περιπτώσεις και την ετερογένεια των αποτελεσμάτων μεταξύ διαφορετικών μελετών. Προφανώς η ελλιπής στατιστική ανάλυση αφορά το σύνολο της ιατρικής έρευνας.
 
Το συμπέρασμα είναι ότι με μια απλή στατιστική δοκιμασία (η οποία όπως προανέφερα μπορεί να γίνει απλούστατα, ταχύτατα και δωρέαν μέσω διαδικτύου) μπορούν να αποφευχθούν πολλά τέτοια λάθη τα οποία οδηγούν σε σημαντικές αλλοιώσεις των επιστημονικών συμπερασμάτων αλλά και ότι οι στοιχειώδεις γνώσεις στατιστικής είναι προαφανώς απαραίτητες για οποιονδήποτε επιθυμεί να αξιολογεί την ποιότητα της ιατρικής έρευνας.




Βιβλιογραφία

1.    Xu J, Turner A, Little J, Bleecker ER, Meyers DA. Positive results in association studies are associated with departure from Hardy-Weinberg equilibrium: hint for genotyping error? Hum Genet 2002;111(6):573-4. [PubMed]

2.    Trikalinos TA, Salanti G, Khoury MJ, Ioannidis JP. Impact of violations and deviations in Hardy-Weinberg equilibrium on postulated gene-disease associations. Am J Epidemiol 2006;163(4):300-9. [PubMed]

3.    Salanti G, Amountza G, Ntzani EE, Ioannidis JP. Hardy-Weinberg equilibrium in genetic association studies: an empirical evaluation of reporting, deviations, and power. Eur J Hum Genet 2005;13(7):840-8. [PubMed]

4.    Santamaria A, Martinez-Rubio A, Mateo J, Tirado I, Soria JM, Fontcuberta J. Homozygosity of the T allele of the 46 C-->T polymorphism in the F12 gene is a risk factor for acute coronary artery disease in the Spanish population. Haematologica 2004;89(7):878-9. [PubMed]

5.    Santamaria A, Mateo J, Tirado I, et al. Homozygosity of the T allele of the 46 C->T polymorphism in the F12 gene is a risk factor for ischemic stroke in the Spanish population. Stroke 2004;35(8):1795-9. [PubMed]
Τελευταία ανανέωση ( 02.12.07 )
 
< Προηγ.   Επόμ. >
[ Πίσω ]

Προσφατα κειμενα

Σχετικα Θεματα

Μικρα Νεα

Διαβάστε εδώ οδηγίες για υποβολή κειμένων στο Medtime